키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)가 삼중음성유방에서 수술 전ㆍ후 보조요법에 이어 1차 치료로 적응증을 넓혀가고 있는 가운데 아시아인에서도 가치를 재확인했다.

KEYNOTE-522(수술 전ㆍ후 보조요법)은 물론 KEYNOTE-355 임상의 긍정적인 결과들을 아시아인을 대상으로 한 하위분석에서도 재확인한 것.

다만, 이전 치료경험이 있는 삼중음성 유방암 환자들을 대상으로 진행한 KEYNOTE-119 임상에서는 키트루다의 임상적 혜택을 입증하지 못했다.

하위분석에서 PD-L1 발현율(Combined Positive Score, CPS) 20 이상인 경우에만 혜택이 있었다는 것이 연구진의 설명이다.

뿐만 아니라 선행 연구에서도 보조요법을 평가한 KEYNOTE-522에서는 PD-L1 발현 여부와 무관하게 혜택이 입증된 반면, 1차 치료제로 평가한 KEYNOTE-355에서는 CPS 10 이상인 경우에만 유의미한 차이가 나타났다.

앞서 면역항암제 중 최초로 전이성 유방암 1차 치료제가 된 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙, 로슈) 역시 근거가 된 IMpassion130 연구의 하위분석에서 PD-L1 양성((Immune Cell, IC 1% 이상)인 경우에만 혜택이 있는 것으로 확인된 바 있다.

다시 말해 이전 치료 경험이 많을수록 면역항암제의 혜택을 얻을 수 있을 가능성이 줄어든다는 의미로, 결론적으로 면역항암치료는 보다 조기에 시행하는 것이 유리하다는 평가다.

21일, 유럽종양학회 아시아연례학술회의(ESMO Asia 2020)에서는 삼중음성 유방암의 여러 단계에서 키트루다의 가능성을 평가한 KEYNOTE-522와 KEYNOTE-355, KEYNOTE-119 등 3건의 임상연구의 아시아인 하위분석 결과와 그 의미를 조명하는 자리가 마련됐다.

먼저 IA1기 삼중음성 유방암 환자를 대상으로 수술 전ㆍ후 보조요법에서 키트루다+항암화학 병용요법과 위약+항암화학요법군을 비교한 KEYNOTE-522 연구에는 아시아인이 약 18.3%를 차지했다.

연구 결과 키트루다 병용군은 PD-L1 발현율(CPS 1 기준)과 무관하게 1차 평가변수인 병리학적 완전관해율(Pathological complete response rate, pCR)을 개선했다.

다만, 아시아인 하위분석에서 확인된 pCR은 키트루다 병용군이 58.7%, 위약군이 40.0%로 전체 인구집단의 64.8%와 51.2%보다는 낮았다.

PD-L1에 따라서는 양성인 경우 아시아인에서 키트루다 병용군과 위약군이 각각 61.4%와 41.7%, 전체 인구에서는 68.9%와 54.9%로 역시 전체 인구집단이 더 높았고, 음성인 경우에는 아시아인이 50.0%와 35.7%, 전체 인구는 45.3%와 30.3%로 아시아인이 더 높았다.

이상반응은 이전의 전체 인구집단에서 확인된 것과 다르지 않았다는 것이 연구진의 설명이다.

수술 불가능한 국소 재발 또는 전이성 삼중음성 유방암 환자의 1차 치료에서 키트루다와 항암화학 병용요법을 위약+항암화학요법군과 비교한 KEYNOTE-355 연구 역시 아시아 환자가 18% 정도를 차지했다.

이 가운데 아시아 환자들은 이전에 같은 계열의 항암화학요법으로 보조요법을 받았던 환자의 비율이 위약군에서는 전체 환자군(약 22%)과 비슷했으나, 키트루다군은 9.7%로 절반 정도에 불과했다.

하위분석 결과, CPS 10 이상인 환자에서 아시아인은 키트루다군의 무진행생존기간(Progression Free Survival, PFS) 중앙값이 17.3개월, 위약군은 5.6개월(HR=0.45)로 전체 인구의 9.7개월, 5.6개월(HR=0.65)보다 키트루다의 혜택이 더욱 크게 나타났다.

또한 CPS 1 이상인 경우 아시아인에서는 키트루다군이 7.7개월, 위약군은 5.6개월(HR=0.56)로 전체 인구의 7.6개월, 5.6개월(HR=0.74)과 큰 차이가 없었으나 상대위험비에서는 상당한 차이를 보였다.

전체 환자(Intent-To-Treatment, ITT) 분석에서는 아시아인 중 키트루다군이 8.8개월, 위약군이 6.7개월(HR=0.61)로 전체 인구의 7.5개월과 5.6개월(0.82)보다 길었고, 역시 상대위험비도 더 큰 차이를 보였다.

CPS 10 이상인 경우는 물론 1 이상인 경우나 전체 환자 모두에서 키트루다군의 무진행 생존율이 더 높았지만, 전제 환자나 1 이상인 경우에는 사전 정의된 통계 기준에는 미치지 못해 허가는 10 이상인 경우로 적응증을 받게 됐다는 설명이다.

키트루다에 앞서 수술 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 삼중음성 유방암 환자의 1차 치료에서 nab-파클리탁셀 병용요법으로 허가를 받은 티쎈트릭 역시 관련 임상(IMpassion130)에서 PD-L1 음성(IC 1% 미만)인 경우 통계적 유의성을 확보하지 못해 양성인 경우로만 허가를 획득한 바 있다.

한편, 이전 치료경험이 있는 전이성 삼중음성 유방암 환자를 대상으로 키트루다 단독요법과 연구자가 선택한 항암화학요법을 비교한 KEYNOTE-119 연구에서는 임상적 이득을 확인하지 못했다.

이 연구는 아시아인의 비중이 29%로 앞선 연구보다 더 높았는데, 반응지속기간 중앙값은 아시아인과 전체 인구 모두 키트루다군이 더 길었지만(아시아인 13.4개월 vs 8.4개월, 전체인구 12.2개월 vs 8.3 개월) 전체생존기간(Overall Survival, OS)이나 무진행생존기간에서는 오히려 키트루다군이 더 짧았던 것으로 나타났다.(전체생존기간 중앙값 아시아인 11.6개월 vs 13.8개월, 전체 인구 9.9개월 vs 10.8 개월, 무진행생존기간 중앙값 아시아인 2.1개월 vs 4.1개월, 전체 인구 2.1개월 vs 3.3 개월)

다만 PD-L1 발현율 20(CPS 기준) 이상인 경우에는 전체생존기간 중앙값이 아시아인은 키트루다군이 23.5개월, 위약군이 19.1개월로 나타나, 전체인구에서 보고됐던 14.9개월, 12.5개월과 마찬가지로 키트루다군이 더 길었다.

하지만 이 연구의 1차 평가변수는 전체 인구와 CPS 1 이상, CPS 10 이상에서 전체생존율로 CPS 20은 1차 평가변수에 포함되지 않았으며, 탐색적 분석을 통해 확인했다.

그나마도 CPS 20 이상인 경우 전체생존기간에서 이득이 있는 것으로 나타났지만, 그마저도 무진행생존기간은 키트루다군이 더 짧았다.

KEYNOTE-119 연구의 아시아인 하위분석 결과를 발표한 서울대학교병원 임석아 교수는 이 연구에 참여한 환자들이 여러 차례 치료를 받았던 것이 이러한 연구 결과로 이어진 이유일 수 있다고 분석했다.

따라서 삼중음성유방암에서 면역항암요법은 보다 조기에 시행하는 것이 효과적일 수 있다고 평가했다.