사이클린 의존성 키나제(Cyclin Dependent Kinase, CDK) 4/6 억제제들을 둘러싼 메타분석에서 상반된 결과가 나오고 있어 관심이 쏠린다.

CDK4/6 억제제는 그동안 내분비요법에 의존해야 했던 인간상피세포성장인자수용체2 음성(HR+/HER2-) 전이성 유방암 환자들의 생존기간을 연장하며 주목을 받아왔다.

무진행 생존(Progression Free Survival, PFS)에 이어 전체생존(Overall Survival, OS)에 이르기까지 임상적 혜택이 확인되면서, 폐경 후에서 폐경 전으로, 2차 치료에서 1차 치료제로 활용 폭도 커지고 있다.
 
여기에 더해 입랜스(성분명 팔보시클립, 화이자)를 시작으로 버제니오(성분명 아베마시클립, 릴리)와 키스칼리(성분명 리보시클립, 노바티스) 등이 상업화에 성공하며 선택의 폭도 넓어졌다.

이처럼 활용 폭과 함께 선택의 폭까지 넓어지면서, 각각의 환자에 맞는 최선의 선택을 위한 분석도 꾸준하게 이어지고 있다.

이 가운데 올해 들어 CDK4/6 억제제간 안전성과 유효성을 비교한 몇몇의 메타분석이 서로 상반된 결과를 내놓고 있어 관심이 쏠린다.

분석이 엇갈린 가장 큰 배경은 병용요법에 대한 해석의 차이에서 비롯됐다. 유효성에서 차이를 보였다는 메타분석은 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor, AI)와 풀베스트란트(제품명 파슬로덱스, 아스트라제네카)의 차이가 없다고 전제한 반면, 안전성에서 차이를 확인한 다른 연구에서는 아로마타제 억제제와 풀베스트란트를 구분해 분석한 것.

최근 폐막한 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO Congress 2020)에서 미국과 독일, 호주 등 다국가 연구진은 노바티스의 후원으로 키스칼리의 MONALEESA-3와 입랜스의 PALOMA-1 관련 연구들을 메타분석했다.

이 가운데 MONALEESA-3는 키스칼리와 풀베스트란트 병용요법으로, PALOMA-1은 입랜스와 레트로졸 병용요법으로 진행된 연구이지만, 연구진은 풀베스트란트와 레트로졸의 차이가 없다는 전제하에 분석에 나섰다.

앞서 CDK4/6 억제제의 파트너에 따른 차이를 분석한 PARSIFAL 연구에서 레트로졸 병용요법과 파슬로덱스 병용요법간 차이가 없었다는 것이 연구진의 설명이다.

병용 약제는 다르지만, 연구의 대상 환자군(폐경 후)이 같은 두 연구를 선택해 차이를 분석한 것으로, 분석 결과 키스칼리가 입랜스보다 생존기간에서 장점이 있는 것으로 나타났다.

키스칼리와 파슬로덱스 병용요법의 무진행생존기간 중앙값은 27.1개월로 입랜스와 레트로졸 병용요법의 20.0개월보다 더 길었고, 질병의 진행 및 사망의 위험은 16%(HR=0.839, p=0.3185) 가량 줄었다는 것이 연구진의 분석이다.

또한 전체생존기간 중앙값 역시 키스칼리+파슬로덱스 병용요법은 아직 도달하지 않았던 반면, 입랜스+레트로졸 병용요법은 37.5개월로 키스칼리+레트로졸가 사망위험을 절반 가까이(HR=0.587, p=0.0116) 줄인 것으로 보고했다.

키스칼리+파슬로덱스 병용요법의 환자군 크기를 보정하면 무진행생존기간 중앙값은 27.8개월로 질병 진행 및 사망의 위험이 22% 가량(HR=0.784, p=0.1777), 전체생존기간 중앙값은 아직 도달하지 않아 사망의 위험은 49% 가량(HR=0.514, p=0.0033) 감소다는 것이 이 연구진의 분석이다.

그러나 CDK4/6 억제제의 파트너로서 풀베스트란트와 레트로졸의 차이가 없다는 이 연구의 전제와는 달리, 앞서 'Cancer Treatment Reviews'에 게재된 연구자 주도 임상에서는 조금 다른 결과가 도출됐다.

캐나다 프린세스 마가렛 암센터 연구진은 입랜스와 키스칼리, 버제니오 등 3개 CDK4/6 억제제 관련 연구 자료들 각각 풀베스트란트 병용요법관련 연구와 아로마타제 억제제 병용요법관련 연구로 나누어 분석한 결과를 지난 8월 이 학술지 온라인판을 통해 공개했다.

연구에 활용된 자료들은 MEDLINE을 토대로 미국임상종양학회(ASCO)와 유럽종양학회(ESMO), 샌안토니오 유방암 심포지엄에서 발표된 초록을 추가 반영했다.

수집 결과 총8개 연구에서 4567명(대조군 포함)의 환자들 가운데 CDK4/6 억제제 군의 환자는 총 2799명이 포함됐고, 입랜스가 873명, 키스칼리가 1153명, 버제니오는 773명이 수집됐다.

또한 백본은 아로마타제 억제제관련 연구가 5건으로 1524명, 풀베스트란트는 3건으로 1275명이 포함됐다.

연구 결과 유효성의 측면에서 아로마타제 억제제 백본의 경우 입랜스 대비 키스칼리의 무진행생존기간 상대위험비가 (Hazard, HR) 0.98(p=0.88) 버제니오는 1.02(p=0.91)이었으며, 풀베스트란트 백본의 경우는 각각 1.14(p=0.45)와 1.08(p=0.60)으로 통계적인 차이는 없었으나 수치에서는 백본에 따라 차이가 나타났다.

또한 전체생존기간은 풀베스트란트 비교 연구에서만 집계됐으며, 입랜스 대비 키스칼리의 상대위험비가 0.89(p=0.51), 버제니오 0.93(p=0.69)로 나타났으나 역시 통계적인 차이가 없었다.

ESMO에서 발표된 초록이 백본에 따른 차이를 부정하고 유효성에서 차이를 확인했던 것과 달리, 백본에 따라 별도로 분석한 이 연구에서는 약제간 차이가 없었던 것으로 확인된 것.

반면, 이 연구에서는 안전성에서 약제간의 차이가 확인됐다. 이 역시 백본의 차이 없이 분석한 ESMO 초록에서 안전성의 차이를 확인하지 못했던 것과는 상반된 결과다.

이 연구에서 키스칼리는 입랜스와 비교해 메스꺼움과 구토 등의 빈도가 조금 더 높았고, 버제니오는 설사와 관련한 이상반응이 많았다.

특히 버제니오는 상대적으로 이상반응으로 인해 치료를 중단한 비율이 높았는데, 이는 약제의 특성에서 비롯된 것으로 보인다는 것이 연구진의 설명이다.

연구진은 입랜스나 키스칼리가 CDK4와 CDK6에 대한 선택성이 비슷한 것과 달리 버제니오는 CDK6에 비해 CDK4에 대한 선택성이 14배 더 강력하며, 그 외에도 CDK9 등에도 작용하는데, 특히 CDK9이 위장관계(gastrointestinal, GI) 독성과 관련이 있을 수 있다고 부연했다.

한편, 프린스 마가렛 암센터 연구진에 앞서 지난 4월에는 코스타리카 산후안 데 디오스 병원 연구진 역시 ‘Cancer Treatment and Research Communications’에 유사한 연구결과를 발표한 바 있다.

이들은 캐나다 연구진과 달리 대조군이 풀베스트란트인 3개의 3상 임상연구만을 대상으로 진행했으며, 연구 결과 캐나다 연구과 동일한 결론을 얻었다.(PFS HR=0.53 p<0.00001, OS HR=0.77, p<0.0004)

3개 CDK4/6 억제제 모두 팔보시클립과 병용시 팔보시클립 단독요법보다 무진행생존기간과 전체생존기간을 크게 개선했는데, CDK4/6 억제제간의 차이는 없었다는 것이 연구진의 설명이다.

다만, 이 연구 역시 안전성에 있어서는 약제간의 차이가 확인됐으며, 입랜스나 키스칼리에 비해 버제니오 투약군에서 설사와 관련한 이상반응이 높았다고 분석했다.

이어 버제니오 투약군의 설사 관련 이상반응이 높은 이유로 CDK9에 대한 작용과 함께 휴지기 없는 복약방법을 가능성으로 제시했다.