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[ESMO 2020] 키트루다ㆍ옵디보, 위ㆍ식도암에서 진전
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[ESMO 2020] 키트루다ㆍ옵디보, 위ㆍ식도암에서 진전
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2020.09.22 07:05
  • 댓글 0
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KEYNOTE 590ㆍCheckmate 649 공개...항암화학요법에 더해 생존기간 향상
옵디보는 Checkmate 577로 보조요법 도전 성공

면역항암제 시장을 이끌고 있는 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)와 옵디보(성분명 니볼루맙, 오노ㆍBMS)가 나란히 위ㆍ식도암에서 의미있는 진전을 이뤄냈다.

유럽종양학회는 21일(현지시간) 연례학술회의(ESMO Congress 2020) 프레지덴셜 심포지엄(Presidential Symposium)에서 이들 두 면역항암제가 현재로서는 생존율이 낮은 위암과 식도암에서 효과적인 것으로 확인됐다고 발표했다.

▲ 면역항암제 시장을 이끌고 있는 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)와 옵디보(성분명 니볼루맙, 오노ㆍBMS)가 나란히 위ㆍ식도암에서 의미있는 진전을 이뤄냈다.유럽종양학회는 21일(현지시간) 연례학술회의(ESMO Congress 2020) 프레지덴셜 심포지엄(Presidential Symposium)에서 이들 두 면역항암제가 현재로서는 생존율이 낮은 위암과 식도암에서 효과적인 것으로 확인됐다고 발표했다.
▲ 면역항암제 시장을 이끌고 있는 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)와 옵디보(성분명 니볼루맙, 오노ㆍBMS)가 나란히 위ㆍ식도암에서 의미있는 진전을 이뤄냈다.유럽종양학회는 21일(현지시간) 연례학술회의(ESMO Congress 2020) 프레지덴셜 심포지엄(Presidential Symposium)에서 이들 두 면역항암제가 현재로서는 생존율이 낮은 위암과 식도암에서 효과적인 것으로 확인됐다고 발표했다.

이와 함께 키트루다와 관련해서는 KEYNOTE 590 글로벌 3상, 옵디보와 관련해서는 Checkmate 649 글로벌 3상과 우리나라를 비롯한 아시아 국가에서 진행한  ATTRACTION-4 2/3상 결과를 공개했다.

세가지 임상은 위, 식도, 위식도접합부위암 1차 치료 환경에서 항암화학요법과 면억항암제 병용요법을 항암화학요법 단독요법과 비교했다.

이 가운데 KEYNOTE 590과 Checkmate 649에서는 전체생존기간(Overall Sruvival, OS)을 개선했으며, ATTRACTION-4는 비록 전체생존기간은 통계저인 차이를 확보하지 못했지만, 무진행생존(Progresstion Free Survivlal, PFS)를 크게 개선했다.

이와 관련, 유럽종양학회는 아직 서양에서 조기 치료에 대한 적응증이 없는 상황에서 이러한 연구결과들이 큰 변화를 가져올 것이라고 전망했다.

다만, 이전의 다른 연구들과 마찬가지로, 면역항암제로 보다 이득을 얻을 수 있는 환자군을 선별하기 위한 추가 연구가 필요하다는 것이 연구자들의 공통된 의견이다.

이외에도 옵디보는 Checkmate 577 연구를 통해 선행항암화학요법 후 완전절제술을 받은 환자에서 보조요법으로서 효과를 입증, 또 다른 길을 열었다.

◇KEYNOTE-590, PD-L1 CPS 무관한 OSㆍPFSㆍORR 개선 
세가지 연구는 모집단이 서로 달랐는데, KEYNOTE-590은 국소 진행성 절제불가능 또는 전이성 선암 또는 식도 편평상피세포암(ESCC) 또는 시워트 1형(Siewert type 1) 위식도접합부위 선암(EGJ) 환자 749명을 대상으로 키트루다+항암화학요법과 위약+항암화학요법을 비교한 다국가 이중맹검 무작위 대조 3상 임상이다.

환자들은 최대 2년간 키트루다+항암화학요법을 시행했으며, 교차투약은 허용하지 않았다.

연구의 1차 평가변수는 식도편평상피세포암 PD-L1 양성(Combined Positive Score, CPS 10 이상)인 전체생존율 및 식도편평상피세포암 환자. PD-L1 양성인 환자, 전체 환자군에서의 전체생존율과 무진행생존율이었다.

▲ 키트루다는 국소 진행성 절제불가능 또는 전이성 선암 또는 식도 편평상피세포암(ESCC) 또는 시워트 1형(Siewert type 1) 위식도접합부위 선암(EGJ) 환자 749명을 대상으로 키트루다+항암화학요법과 위약+항암화학요법을 비교한 다국가 이중맹검 무작위 대조 3상 임상 KEYNOTE-590에서 전체생존기간과 무진행생존, 반응률을 모두 개선했다.
▲ 키트루다는 국소 진행성 절제불가능 또는 전이성 선암 또는 식도 편평상피세포암(ESCC) 또는 시워트 1형(Siewert type 1) 위식도접합부위 선암(EGJ) 환자 749명을 대상으로 키트루다+항암화학요법과 위약+항암화학요법을 비교한 다국가 이중맹검 무작위 대조 3상 임상 KEYNOTE-590에서 전체생존기간과 무진행생존, 반응률을 모두 개선했다.

2차 평가변수에는 전체 환자군에서 객관적반응률(Object Response Rate, ORR)이었으며, 전체생존율 중간 보고 및 무진행생존율 최종 보고를 위해 지난 2월 2일까지의 데이터를 수집했다.

중앙 추적관찰기간은 10.8개월이었으며, 1차 평가변수 중 식도편평상피세포암 PD-L1 양성환자에서 키트루다군의 전체생존기간 중앙값이 13.9개월, 위약군은 8.8개월로 키트루다군의 사망 위험이 43% 낮았다(HR=0.57, p<0.0001).

또한 식도편평상피세포암환자에서 키트루다군의 전체생존기간 중앙값은 12.6개월, 위약군은 9.8개월로 키트루다군의 사망위험이 28% 낮았다(HR=0.72, p=0.0006), 

이외에 PD-L1 양성에서는 키트루다군의 전체생존기간 중앙값이 13.5개월, 위약군이 9.4개월로 키트루다군의 사망위험이 38% 낮았고(HR=0.62, p<0.0001), 모든 환자에서는 키트루다군이 12.4개월, 위약군이 9.8개월로 역시 키트루다군의 사망위험이 27% 적어서(HR=0.73, p<0.0001) 모든 그룹에서 키트루다군의 통계적 우월성이 확인됐다.

무진행생존기간 역시 식도편평상피암 환자들에서 키트루다군의 중앙값이 6.3개월, 위약군이 5.8개월로 키트루다군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 35% 낮았다(HR=0.65, p<0.0001).

PD-L1 양성환자에서는 키트루다군의 무진행생존기간 중앙값이 7.5개월, 위약군이 5.5개월로 키트루다군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 49% 낮았고(HR=0.51, p<0.0001), 전체 환자군에서는 6.3개월과 5.8개월로 역시 키트구다군의 위험이 35% 적어서(HR=0.65, p<0.0001) 통계적 우월성이 확인됐다.

객관적반응률은 모든 환자 중 키트루다군에서 45.0%로 위약군의 29.3%보다 높았고, 반응지속기간 중앙값(median Duration Of Response, mDOR)은 8.3개월과 6.0개월로 집계됐다.

약물과 관련한 3~5등급 이상반응 발현율은 각각 72%와 68%로 집계됐으며, 이로 인한 치료 중단은 19%와 12%로 나타났다.

이와 관련 연구진은 키트루다+항암화학요법이 이전 치료경험이 없는 진행성 식도암 및 위식도접합부위암 환자에서 전체생존율과 무진행생존율, 반응률 등에서 우수한 효과를 보였으며, 안전성 프로파일 역시 관리 가능한 수준이었다고 평가했다.

이어 이 연구결과가 이러한 환자들의 1차 치료에 새로운 표준이라는 것을 입증한다고 의미를 부여했다.

◇Checkmate-649, HER-2 음성 위암/위식도접합부위암/식도선암 OSㆍPFS 개선
Checkmate-649는 진행성 위암과 위식도접합부위암, 식도선암 환자를 1차 치료에서 옵디보와 항암화학요법 병용요법을 항암화학요법 단독요법과 비교한 최대 규모의 무작위 배정 글로벌 3상 임상으로 HER-2 음성인 환자들만 대상으로 했다.

HER-2 음성인 진행성, 또는 전이성 위암, 위식도접합부위암, 식도선암 환자들은 1차 항암화학요법의 예후가 좋지 않아서 전체생존기간 중앙값이 1년 미만이라는 것이 이러한 연구 설계의 배경이다.

연구에는 PD-L1 발현율과는 무관하게 이전 치료경험이 없는 절제불가능한 진행성 또는 전이성 위암, 위식도접합부위암, 식도선암 환자들이 등록했으며, HER-2 양성인 환자는 제외됐다.

▲ Checkmate-649는 진행성 위암과 위식도접합부위암, 식도선암 환자를 1차 치료에서 옵디보와 항암화학요법 병용요법을 항암화학요법 단독요법과 비교한 최대 규모의 무작위 배정 글로벌 3상 임상으로 HER-2 음성인 환자들만 대상으로 했다. 이 연구에서도 옵디보의 전체생존기간 및 무진행생존기간이 개선됐다.
▲ Checkmate-649는 진행성 위암과 위식도접합부위암, 식도선암 환자를 1차 치료에서 옵디보와 항암화학요법 병용요법을 항암화학요법 단독요법과 비교한 최대 규모의 무작위 배정 글로벌 3상 임상으로 HER-2 음성인 환자들만 대상으로 했다. 이 연구에서도 옵디보의 전체생존기간 및 무진행생존기간이 개선됐다.

환자들은 항암화학요법(젤록스+FOLFOX)에 옵디보를 추가한 그룹과 옵디보+여보이(성분명 이필리무맙, BMS) 병용요법군, 항암화학요법군 등 3개 그룹으로 배정했다.

이번 학술대회를 통해 공개된 옵디보+항암화학요법과 항암화학요법간 비교의 1차 평가변수는 PD-L1 발현율(CPS) 5% 이상인 환자에서 전체생존율과 무진행생존율이었다.

총 1581명의 환자들이 옵디보+항암화학요법군과 항암화학요법군으로 배정됐는데, 이 가운데 955명이 PD-L1 발현율 5% 이상이었다.

최소 추적관찰기간 12개월 시점에서 옵디보+항암화학요법군은 항암화학요법군보다 지속적으로 의미있는 전체생존율 및 무진행생존율 개선으로 보였다.(OS HR=0.71 p<0.0001, PFS HR=0.68 p<0.0001)

구체적으로 옵디보+항암화학요법군의 전체생존기간 중앙값은 14.4개월, 항암화학요법군은 11.1개월로, 옵디보+항암화학요법군의 사망위험이 29% 적었고, 무진행생존기간 중앙값도 7.7개월과 6.1개월로 옵디보+항암화학요법군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 32% 낮았다.

그러나 독일 크랭켄하우스 노스웨스트 대학 살라에 딘 알바트란 교수는 “PD-L1 5% 미만인 환자에서 나타나는 효과는 아직 의문”이라고 평가했다.

하지만 초록에 따르면, PD-L1 발현율이 1% 이상인 환자나 모든 환자군에서도 전체생존율의 의미있는 이득이 관찰됐다.

PD-L1 발현율 1% 이상인 환자에서 옵디보+항암화학요법의 전체생존기간 중앙값은 14.0개월, 항암화학요법군은 11.3개월로 옵디보+항암화학요법군의 사망위험이 23% 낮았다(HR=0.77, p=0.0001).

또한 전체 환자군에서의 전체생존기간 중앙값은 옵디보+항암화학요법군이 13.8개월, 항암화학요법군이 11.6개월로 옵디보+항암화학요법군의 사망위험이 20% 적었다(HR=0.80, p=0.0002).

이에 대해 연구진은 “옵디보는 이전 치료경험이 없는 진행성 위암, 위식도접합부위암, 식도선암 환자에서 항암화학요법과의 조합으로 항암화학요법보다 우수한 전체생존율과 무진행생존율 입증한 최초의 PD-1 억제제”라며 “옵디보+항암화학요법은 이러한 환자들에서 잠재적인 1차 표준 치료 옵션”이라고 의미를 부여했다.

◇ATTRACTION-4, 아시아 위암/위식도접합부위암 환자에서 무진행생존율 향상
우리나라와 일본의 연구진이 함께 진행한 ATTRACTION-4 2/3상 임상에서도 의미있는 결과가 확인됐다.

아시아인만을 대상으로 진행한 이 연구에서는 이전의 연구들과는 달리 PD-L1 발현율을 따지지 않고 HER-2 음성 진행성 또는 재발 위암, 위식도접합부위암 환자 724명을 대상으로 1차 치료에서 옵디보+항압화학요법(S-1 + 옥살리플라틴 또는 카페시타빈 + 옥살리플라틴)과 위약+항암화학요법을 1대 1로 무작위 배정, 1차 복합평가변수로 무진행생존율과 전체생존율을 분석했다.

▲ 아시아인만을 대상으로 진행한 ATTRACTION-4 2/3상 임상에서는  이전의 연구들과는 달리 PD-L1 발현율을 따지지 않고 HER-2 음성 진행성 또는 재발 위암, 위식도접합부위암 환자 724명을 대상으로 1차 치료에서 옵디보+항압화학요법(S-1 + 옥살리플라틴 또는 카페시타빈 + 옥살리플라틴)과 위약+항암화학요법을 1대 1로 무작위 배정, 1차 복합평가변수로 무진행생존율과 전체생존율을 분석했다는데, 무진행생존율은 개선했으나, 전체생존율에서는 통계적 차이를 입증하지 못했다.
▲ 아시아인만을 대상으로 진행한 ATTRACTION-4 2/3상 임상에서는 이전의 연구들과는 달리 PD-L1 발현율을 따지지 않고 HER-2 음성 진행성 또는 재발 위암, 위식도접합부위암 환자 724명을 대상으로 1차 치료에서 옵디보+항압화학요법(S-1 + 옥살리플라틴 또는 카페시타빈 + 옥살리플라틴)과 위약+항암화학요법을 1대 1로 무작위 배정, 1차 복합평가변수로 무진행생존율과 전체생존율을 분석했다는데, 무진행생존율은 개선했으나, 전체생존율에서는 통계적 차이를 입증하지 못했다.

첫 번째 무진행생존율 보고 시점의 중앙 추적 관찰 기간은 11.6개월로 옵디보군의 무진행생존기간 중앙값이 10.5개월, 위약군은 8.3개월로 옵디보군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 32% 감소(HR=0.68, p<0.0007), 의미있는 개선을 이뤄 1차 평가변수를 충족했다.

다만, 전체생존율은 첫 번째 보고 시점인 중앙 추적 관잘 기간 26.6개월에서 통계적으로 의미있는 차이를 확인하지 못했다.(옵디보군 중앙값 17.5개월 vs 위약군 17.2개월, HR=0.90 p<0.257)

이와 관련, 알바트란 교수는 “아마도 (PD-L1 발현 여부와 무관하게) 모든 사람들이 치료를 받았거나, 아시아인들이 서양인보다 후속치를 더 많이 받기 때문일 것”이라고 분석했다.

이외에 이 연구에서 객관적반응률은 옵디보군이 57.5%로 위약군의 49.2%보다 높았고, 치료와 관련한 3~5등급 이상반응 발현율은 옵디보군이 57.9%, 위약군이 49.2%로 집계됐다.

이에 대해 연구진은 “옵디보와 항암화학요법 병용요법은 전체생존율을 의미있게 개선하지 못했지만, 무진행생존율과 반응률을 임상적으로 의미있게 개선했으며 인전성 프로파일도 관리 가능한 수준이어서 진행성 또는 재발 위암/위식도접합부위암의 새로운 1차 치료옵션으로 고려할 수 있다”고 평가했다.

알바트란 교수는 3가지 연구의 결과를 총평하며 “이러한 실험의 결과는 종양학자들에게 새로운 치료 선택권을 제공한다”면서 “1차 치료에서 우리의 표준요법은 분명한 변화가 있으며, PD-L1 발현이 높은 환자는 면역항암제와 항암화학요법의 대상이 된다”고 언급했다.

다만 “이러한 치료(PD-L1 CPS 그룹 및 MSI 등)에 이득이 있는 하위그룹에 대해서는 더 많은 데이터가 필요하다”고 한계를 분명히 했다. 

◇CheckMate 577, 선행항암화학요법 후 옵디보 보조요법 효과입증
한편, 절제불가능한 환자들을 대상으로 했던 3가지 연구들과 달리 Checkmate 577은 완전절제술을 받은 환자에서 보조요법으로서 효과를 입증했다.

대상은 선행항암화학요법 후 완전절제술을 받은 식도암. 위식도접합부위암 환자들로, 이들은 여전히 재발의 위험이 높지만 아직까직 입증된 보조요법은 없었다는 것이 연구의 배경이다.

▲ Chekmate 577에서는 선행항암화학요법 후 완전절제술(R0)을 받았지만 병리적으로 잔존질병이 있는 2, 3기 식도암, 위식도접합부위암 환자 794명을 옵디보 240mg 2주 1회 16주간 투약한 후 4주마다 옵디보 480mg 투약군과 위약군 2:1로 배정 최대 1년간 치료한 결과 무질병 생존율이 개선된 것으로 나타났다.
▲ Chekmate 577에서는 선행항암화학요법 후 완전절제술(R0)을 받았지만 병리적으로 잔존질병이 있는 2, 3기 식도암, 위식도접합부위암 환자 794명을 옵디보 240mg 2주 1회 16주간 투약한 후 4주마다 옵디보 480mg 투약군과 위약군 2:1로 배정 최대 1년간 치료한 결과 무질병 생존율이 개선된 것으로 나타났다.

이에 Chekmate 577에서는 선행항암화학요법 후 완전절제술(R0)을 받았지만 병리적으로 잔존질병이 있는 2, 3기 식도암, 위식도접합부위암 환자 794명을 옵디보 240mg 2주 1회 16주간 투약한 후 4주마다 옵디보 480mg 투약군과 위약군 2:1로 배정했다.

최대 치료 기간은 1년으로, 1차 평가변수는 무질병생존율(Disease Free Survival, DFS)였으며, 사전 정의된 첫 번째 중간 분석에서 옵디보군의 무질병생존기간 중앙값이 22.4개월로 위약군의 11.0개월보다 두 배 이상 길었다(HR=0.69, p=0.0003)

치료와 관련한 이상반응은 대부분 1~2등급이었고, 심각한 이상반응은 옵디보군이 8%, 위약군이 3%에서 나타났으며, 이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자는 옵디보군이 9%, 위약군이 3%였다.

이와 관련, 미국 베일러대학병원 새먼스 암센터 로난 켈리 교수는 “옵디보 보조요법은 선행화학요법을 받은 식도, 위식도접합부위암 환자들에게 통계적, 임상적으로 의미 있는 개선을 보여준 첫 번재 치료법으로, 안전성 프로파일도 좋았다”면서 “이 결과는 이렇나 환자들에 대한 수년 내 첫 진보이며, 새로운 치료의 표준으로 확립될 잠재력이 있다”고 평가했다.


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