1b상 연구인 KEYNOTE-001을 통해 비소세포폐암 환자의 5년 전체생존율(Overall Survival, OS)을 3배 이상 끌어올렸던 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)가, 3상에서도 두 배에 가까운 생존기간 향상을 이끌어냈다.

1차 치료에 대한 급여 확대를 두고 MSD와 정부가 3년 넘게 실랑이를 벌인 끝에 최근에야 어렵사리 실마리를 찾은 가운데 새롭게 발표된 연구가 둘 간에 남은 벽을 허무는데 탄력을 줄지 관심이 쏠린다.

미국 존스홉킨스대학 줄리에 브라머 교수는 21일(현지시간), 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO Congress 2020)에서 KEYNOTE-024 임상의 5년 전체생존율 분석 데이터를 공개했다.

KEYNOTE-024 연구는 PD-L1 발현율(Tumor Proportion Score, TPS) 50% 이상인 전이성 비소세포폐암환자에서 기존의 표준요법인 백금기반 항암화학요법과 키트루다 단독요법을 비교한 글로벌 3상 임상이다.

이 연구에는 이전 치료경험이 없고 PD-L1 발현율 50% 이상인 4기 비소세폐암 환자로, EGFR이나 ALK 활성 변이가 없고, 뇌 전이가 없으며, 전신치료가 필요한 자가면역질환이 없는 환자 305명이 등록, 키트루다 단독요법군과 의료진이 선택한 백금기반 항암화학요법군으로 1대 1 무작위 배정됐다.

키트루다군의 환자는 1차로 최대 2년간 키트루다(35회)로 치료를 받았으며, 후속치료로 1년간(17회) 더 키트루다 치료를 이어가거나  백금기반 항암화학요법을 받을 수 있었다.

마찬가지로 백금기반 항암화학요법군의 환자들은 질병이 진행되면 2년간 키트루다로 치료를 받을 수 있었다.

그 결과, 백금기반 항암화학요법군에 배정된 151명의 환자 중 83명이 키트루다군으로 넘어갔고, 16명은 후속치료로 PD-(L)1 억제제를 받았다.

키트루다군에서는 154명의 환자 중 80명이 후속 항암치료를 받았고, 이 가운데 12명은 키트루다 2차 치료를 받았다.

연구의 1차 평가변수는 독립적 검토위원회가 평가한 무진행생존율(Progression Free Survival, PFS), 핵심 2차 평가변수는 전체생존율이었고, 2차 평가변수는 객관적반응률(Objective Response Rate, ORR)과 연구자가 분석한 무진행생존율, 안전성 등이었으며, 탐색적 분석에서는 반응지속기간(Duration Of Response,DOR)이 포함됐다.

앞서 11.2개월의 중앙 추적관찰 시점에 발표한 중간 분석에서는 독립적 검토위원회가 평가한 무진행생존율을 50%(HR=0.50, p<0.001), 전체생존율은 40%(HR=0.60, p=0.005)를 개선, 백금항암화학요법 대비 우월성을 입증한 바 있다.

최종 5년 생존율 분석은 중앙 추적관잘기간 59.9개월 시점에 시행됐으며, 분석 결과 키트루다군의 전체생존기간 중앙값은 26.3개월로 백금기반 항암화학요법군의 13.4개월보다 두 배 가까이 연장했으며, 사망의 위험은 38%를 낮췄다.(HR=0.62)

뿐만 아니라 3년 시점에서의 전체생존율은 키트루다가 43.7%, 백금기반 항암화학요법군이 24.7%였고, 4년 시점에서는 35.8%와 19.8%, 5년 시점에서는 31.9%와 16.3%로 15%p 이상의 차이를 유지, 5년 시점에서는 거의 두 배로 벌어졌다.

연구자가 분석한 무진행생존기간 중앙값도 7.7개월과 5.5개월로, 키트루다군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 50%더 낮았으며(HR=0.50), 3년 시점에서 무진행생존율은 22.8%와 4.1%로 상당한 차이를 보였다.

객관적 반응률은 키트루다군이 46.1%, 위약군은 31.1%로 15%p의 차이를 보였으며, 특히 키트루다군에서는 7명(4.5%)이 완전반응(Complete Response, CR)을 보인 반면, 위약군은 완전반응을 보인 환자가 한 명도 없었다.

반응이 나타나기까지의 시간 중앙값(median Time To Response, mTTR)은 2.1개월로 동일했으나, 반응지속기간 중앙값은 키트루다군이 29.1개월에 달한 반면, 위약군은 6.3개월에 그쳤다.

초기 2년의 키트루다 투약을 완료한 환자는 총 39명으로, 이들의 3년 전체생존율은 81%에 달했고, 객관적반응률은 82%로 집계됐으며, 데이터를 수집 시점에도 46%(18명)의 환자가 질병의 진행 또는 후속 치료 없이 생존해 있었다.

또한 1년간의 키트루다 2차 투약을 받은 환자는 총 12명으로 이 가운데 67%가 데이터 수집 시점까지 생존해 있었으며, 객관적 반응률은 33%로 집계됐고, 42%의 환자가 질병의 진행없이 생존해 있었으며, 25%는 후속치료를 받지 않았다.

이와 관련, 브라머 교수는 “KEYNOTE-024 연구의 5년차 분석에서 키트루다는 항암화학요법과 비교해 지속적인 반응과 전체생존에서의 의미있는 개선을 계속해서 보여줬다”며 “특히 2년간의 키트루다 투약을 완료한 환자는 장기간의 생존을 경험했다”고 평가했다.

또한 “치료와 관련한 3~5등급 이상반응은 키트루다군이 더 적었고, 장기간의 치료에서도 안전성과 관련한 새로운 신호는 나타나지 않았다”고 부연했다.

이에 “KEYNOTE-024는 키트루다 단독요법을 통한 1차 치료의 5년 효과를 입증한 첫 번째 3상 임상으로, PD-L1 TPS 50% 이상인 전이성 비소세포폐암 환자에서 효과적이었다”면서 “이 데이터는 단일군으로 진행한 KEYNOTE-001에서 이전 치료경험이 없는 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 5년 생존 결과를 확증한다”고 의미를 부여했다.

앞서 MSD는 지난해 시카고에서 개최된 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2019)에서 이전 치료 경험이 있거나 없는 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행했던 KEYNOTE-001 연구의 5년 생존 데이터를 공개한 바 있다.

이 연구는 이전 치료경험이 없는 101명과 치료 경험이 있는 449명 등 총 550명의 환자를 대상으로 키트루다 단독요법의 효과와 반응률, 전체생존율 등을 분석했다.

지난해 발표된 5년 전체 생존율 데이터는 중앙 추적관찰 60.6개월 시점으로 이전 치료경험이 없는 환자의 5년 전체생존율이 23.2%, 이전 치료경험이 있는 환자에서는 15.5%로 집계됐다.

이는 면역항암제 등장 전 항암화학요법으로 기대할 수 있던 전체생존율보다 5배 가량 높은 수치라는 것이 연구팀의 설명이었다.

또한, KEYNOTE-024 연구처럼 PD-L1 TPS 50% 이상인 환자에서는 이전 치료 경험이 없는 환자의 5년 생존율이 29.6%로 KEYNOTE-024 연구 결과와 비슷했고,  이전 치료 경험이 있는 환자에서도 25.0%로 큰 차이를 보이지 않았다.

그러나 PD-L1 TPS 1~49%인 환자는 이전 치료 경험이 없는 환자에서 15.7%, 치료경험이 있는 환자는 12.6%로 떨어졌고, 이전 치료경험이 있는 TPS 1% 미만인 환자는 3.5%에 그쳤다.

한편, KEYNOTE-024는 면역항암제 중 최초로 비소세포폐암 1차 치료에서 효과를 입증한 3상 연구로, 키트루다는 이 연구를 바탕으로 관련 적응증 확대와 함께 글로벌 면역항암제 시장 1위로 부상했다.

국내에서도 2017년 3월, TPS 50% 이상인 비소세포폐암 환자의 단독요법 허가를 획득했으며, 이후에는 KEYNOTE-407 연구를 바탕으로 항암화학요법과의 병용으로 PD-L1 발현율과 무관하게 사용할 수 있는 1차 치료제가 됐다.

이 과정에서 키트루다의 급여확대를 위한 논의가 3년 넘게 이어졌지만, 최근까지도 결과를 얻지 못했다.

심지어 한 차례 원점으로 돌아가는 등 우여곡절을 겪기도 했지만, 올해들어 논의를 재개, 최근에는 암질환심의위원회측과 제약사간에 조금씩 타협점을 찾아는 분위기다.

이르면 내달 진행되는 암질심에서 이와 관련한 논의가 다시 한 번 진행될 예정이어서, 키트루다 급여 확대의 첫 관문을 넘어설 수 있을지 관심이 쏠린다.