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최종편집 2020-09-29 19:48 (화)
삼성서울병원 혈액종양내과 정철원 교수
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삼성서울병원 혈액종양내과 정철원 교수
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2020.09.02 06:00
  • 댓글 0
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고통 심한 골수섬유증 환자, 자카비 접근성 확대해야
▲ 자카비를 통한 조기 치료의 가치를 증명하는 근거들이 충분하게 쌓인 만큼, 이제는 Int-1 환자들을 위한 급여 확대를 논의해야 할 때라는 지적이 나오고 있다. 이와 관련, 의약뉴스는 삼성서울병원 혈액종양내과 정철원 교수를 만나 Int-1 골수섬유증 치료에 있어 자카비의 가치를 들어봤다.
▲ 자카비를 통한 조기 치료의 가치를 증명하는 근거들이 충분하게 쌓인 만큼, 이제는 Int-1 환자들을 위한 급여 확대를 논의해야 할 때라는 지적이 나오고 있다. 이와 관련, 의약뉴스는 삼성서울병원 혈액종양내과 정철원 교수를 만나 Int-1 골수섬유증 치료에 있어 자카비의 가치를 들어봤다.

“골수섬유증 환자들에게 가장 중요한 기준은 ‘증상’이다.”

지난해 6월, 네덜란드 암스테르담에서 개최된 유럽혈액학회 연례학술회의(EHA 2019)에서는 골수섬유증에서 조기 치료의 가치를 조명하는 자리가 마련돼 주목을 받았다.

MD앤더슨 암센터 서댄 버스타브섹(Srdan Verstovsek) 교수가 골수섬유증 치료 전략을 소개하는 자리에서 자카비(성분명 룩소리티닙)와 관련한 다양한 연구결과들을 종합, IPSS(International Prognostic Scoring System) 기준 중간위험군(이하 Int)-1인 골수섬유증 환자의 치료결과를 Int-2 및 고위험군(High risk)과 비교한 것.

버스타브섹 교수에 따르면, Int-2 및 고위험군은 치료 24주 후 비장 크기의 평균 감소폭이 32~42%였으나, Int-1 환자들은 50~57%가 줄어들어 조기 치료시 더 큰 효과를 볼 수 있었다.

뿐만 아니라 치료 중단의 주된 원인으로 꼽히는 3등급 이상의 빈혈 발생률은 Int-2 및 고위험군이 40%를 상회한 반면, Int-1 환자들은 25%를 하회했고, 3등급 이상의 혈소판감소증이나 감염의 위험도 Int-1 군에서 더 적었으며, 당연히 치료 중단율도 낮았다.

나아가 이탈리아에서 진행된 후향적 분석 연구에서는 골수섬유증 진단 후 자카비 치료까지 걸리는 시간이 길고, 증상의 정도가 심하며, Int-2 및 고위험군일수록 치료 반응의 질이 떨어졌다.

또한, 자카비 투약 용량이 낮으면 효과도 떨어진 반면, 고용량으로 치료를 시작할 수록 비장 반응률(비장 크기 감소)은 더 높았는데, 골수섬유증 초기 환자들일수록 고용량을 더 잘 견딜 수 있었다.  

다시 말해 보다 조기에 자카비 치료를 시작하는 것이 치료 효과는 더 높이고, 치료로 인한 부작용은 줄일 수 있다는 뜻이다.

특히 버스타브섹 교수는 고위험군이나 저위험군 모두 삶의 질이나 사회, 일상생활 저하 정도는 비슷하다며 이른 단계의 환자들도 적극적인 치료가 필요하다고 역설했다.

실제로 미국 종합 암 네트워크(NCCN)와 유럽종양학회(ESMO) 등 글로벌 가이드라인은 Int-1 환자에서도 증상이 있는 경우 자카비 치료를 권고하고 있다.

우리나라 역시 Int-1 이상의 골수섬유증 환자에서 자카비를 사용할 수 있도록 허가되어 있지만, 건강보험은 Int-2 및 고위험군에만 제한적으로 적용되고 있다.

그러나 자카비를 통한 조기 치료의 가치를 증명하는 근거들이 충분하게 쌓인 만큼, 이제는 Int-1 환자들을 위한 급여 확대를 논의해야 할 때라는 지적이 나오고 있다.

이와 관련, 의약뉴스는 삼성서울병원 혈액종양내과 정철원 교수를 만나 Int-1 골수섬유증 치료에 있어 자카비의 가치를 들어봤다.

 

◇유전자 돌연변이로 발생하는 골수섬유증, 급성 골수성 백혈병으로 진행돼 사망할 수도
골수섬유증이란 골수 안에 섬유화세포가 과도하게 증식하는 질환으로, 유전자 돌연변이로  인해 발생하는 만큼 고령일수록 유병률이 증가한다.

심각한 빈혈과 함께 전신에서 골통이 발생, 일상생활이 어려워지며 급성 골수성 백혈병으로 진행돼 사망에 이를 수 있어 적극적인 치료가 필요한 질환이다.

이와 관련 정철원 교수는 “골수는 혈액을 만들어내는 기능을 하는데, 골수섬유증이 발생하면 아무 필요 없는 세포(섬유화 세포)가 증식하면서 골수 속에 있는 조혈세포들이 제대로 기능을 하지 못하게 되고, 이로 인해 심한 빈혈과 같은 증상들이 나타난다”고 설명했다.

또한 “섬유화세포가 증식하는 과정은 일종의 염증 반응으로, 이로 인해 만성 염증성 변화가 나타난다”면서 “이유 없이 피곤하고 미열, 체중 감소 및 입맛이 없어지는 등의 증상이 나타나게 되며, 또한 골수 섬유화세포가 증식하면서 뼈를 압박해 골통이 발생하게 된다”고 소개했다.

뿐만 아니라 “골수에서 쫓겨난 조혈세포가 혈액을 떠돌다가 비장으로 이동하게 되면서 비장이 점점 커지는 비장비대증상이 나타나게 된다”며 “질환이 진행됨에 따라 비장의 크기가 복부의 1/3을 채울 정도로 커지는데, 비장 역시 피를 만들어내는 장기이기 때문에 비장비대가 발생하면서 조혈기능의 효율이 떨어지게 되고, 이러한 이유로 환자들이 빈혈을 자주 호소하게 된다”고 부연했다.

나아가 그는 “골수섬유증은 일종의 유전자 돌연변이 때문에 발생하는 질환으로, 일부 환자는 급성 골수성 백혈병으로 진행되어 결국 사망에까지 이를 수 있는 심각한 질환”이라며 “2019년 HIRA(건강보험심사평가원)에서 보고한 데이터에 따르면 국내 일차성 골수섬유증 유병자 수는 1261명으로 매년 150~200명 정도의 신규 환자가 발생하고 있다”고 밝혔다.

이어 “골수섬유증 환자들은 대부분 고령이기 때문에 당뇨나 고혈압, 심질환 및 중풍과 같은 동반 질환을 가지고 있는 경우가 대부분이지만, 치료 기간이 길지 않아 동반질환이 있다 하더라도 치료에 방해가 될 정도로 문제가 되지는 않기 때문에 적극적인 치료를 주저할 필요는 없다”고 강조했다.


◇IPSS 따라 중증도 구분, 진행 속도에는 개인간 차이 존재
골수섬유증은 섬유화정도를 직접 측정하는 것이 아니라 ▲연령, ▲백혈구수, ▲말초혈액의 아세포, ▲헤모글로빈, ▲전신증상(야간 발현, 열, 체중 감소) 등을 기준으로 한 국제적 예후점수(IPSS)에 따라 위험도를 구분한다.

해당하는 예후인자가 없을 경우 저위험(Low risk), 1개인 경우 Int-1, 2개인 경우 Int-2, 3개 이상인 경우 고위험으로 구분하며, 환자들이 이해하기 쉽도록 이를 1기~4기와 같이 병기로 표현하기도 한다.

이에 대해 정 교수는 “실제 환자들에게 골수검사를 진행하면 이미 섬유화가 진행돼 구별할 수가 없기 때문에 섬유화 자체를 평가는 것은 큰 의미가 없다”면서 “하지만 골수섬유화로 인해 조혈세포가 제기능을 못하게 되기 때문에, 이로 인해 발생하는 빈혈이나 전신증상이 환자들의 중증도를 평가하는 간접적인 지표로 사용될 수 있다”고 설명했다.

또한 “말초혈액 아세포의 경우 골수 안에서 조혈기능을 하는 전구세포인데, 이 세포가 골수 밖으로 쫓겨난 정도가 심할수록 섬유화 정도가 심하다고 할 수 있다”면서 “그렇기 때문에 이를 예후인자 지표의 하나로 사용하는 것”이라고 부연했다.

증상을 기준으로 한 예후인자이지만, 병기와 마찬가지로 고위험군으로 진행되면서 사망의 위험이 증가한다. 다만, 진행의 속도는 개인별로 크게 다르다는 것이 정 교수의 설명이다.

뿐만 아니라 예후인자의 가짓수로 위험도를 분류하는 만큼, Int-1 환자 중에서도 증상을 느끼지 못하는 환자와 일상생활이 불가능할 정도의 심각한 환자가 공존하는데 IPSS만으로는 이를 구분하는데 한계가 있다.

정 교수는 “대부분 Int-2 및 고위험군 단계를 거친 다음 백혈병으로 이환 된다”면서 “골수섬유증의 진행 속도는 2~3년이 걸리는 경우도 있고, 10년이 걸리는 경우도 있어 사람마다의 차이가 매우 크다”고 전했다.

이어 “처음 골수검사를 진행할 때 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, NGS)를 통해 어떤 유전자에 이상이 있는지를 검사하는데, 이를 통해 유전자 프로파일의 양상을 확인하면 골수섬유증이 어떻게 진행할 지 짐작할 수 있다”면서 “다만 이 검사는 아직 국내에서는 데이터를 모으는 단계이며, 추후 데이터가 충분히 확보되면 특히 조심해야 할 그룹을 구분할 수 있을 것”이라고 소개했다.

▲ 정 교수는 “증상이 심각하지만 IPSS 예후인자 중 다른 기준에 해당하지 않아 Int-1으로 구분되는 환자군이 있다”며 “이러한 환자들을 대상으로는 자카비의 급여 확대가 필요하다”고 강조했다.
▲ 정 교수는 “증상이 심각하지만 IPSS 예후인자 중 다른 기준에 해당하지 않아 Int-1으로 구분되는 환자군이 있다”며 “이러한 환자들을 대상으로는 자카비의 급여 확대가 필요하다”고 강조했다.

이와 함께 “골수섬유증 완치를 위해서는 조혈모세포 이식 수술이 필요한데, Int-2 및 고위험군 환자는 증상이 심각하기 때문에 조혈모세포 이식 수술 이전까지 자카비를 사용해 치료를 하고 있다”고 설명했다.

그러나 “Int-1 환자 중에서도 증상이 심한 경우가 있는데 이런 경우는 문제가 된다”며 “아직 Int-1 환자에서는 자카비의 급여 처방이 안되기 때문”이라고 지적했다.

이어 “Int-1 환자 중 비장 통증이 심각한 경우 하이드록시우레아라는 약물을 쓰고 있는데, 이는 비장의 크기를 줄이는 일종의 대증적인 치료로, 이를 통해 증상을 조절하는 경우가 대부분”이라면서 “인터페론을 쓰는 경우도 있지만, 허가 외 적응증이라 사실상 쓸 수 있는 약물은 자카비와 하이드록시우레아 밖에 없는 상황”이라고 토로했다.


◇자카비, 비장크기 평균 50% 감소...일상생활 회복으로 삶의 질 개선
자카비는 Int-2 이상의 환자를 대상으로 진행했던 허가임상(COMFORT-I, II)에 이어 Int-1 환자로 대상을 넓힌 ROBUST, JUMP 3상 임상에서도 비장크기 감소 등 일관된 효과와 안전성을 확인했다.

ROBUST 임상에서는 Int-1 환자의 50%가, JUMP에서는 64%에서 비장크기가 50%이상 줄어든 것.

뿐만 아니라 자카비는 다양한 Real-World 데이터를 통해서도 실제 임상 현장에서의 효과와 안전성을 재확인하고 있다.

최근 온라인을 통해 개최된 25차 유럽혈액학회 연례학술회의(EHA 2020)에서도 다양한 국가에서 Real-World 데이터를 발표했는데, 지난해 조기 치료의 필요성을 역설했던 버스타브섹 교수 역시 미국 메디데이터 자료를 활용한 두 건의 데이터를 공개했다.

하나의 연구는 자카비 허가 전후 골수섬유증 환자의 생존율을 분석한 자료로, 자카비 허가 전 55.6%였던 골수섬유증 환자의 1년 생존율이 허가 후에는 72.5%로 크게 향상됐다.

또 다른 연구는 Int-1 환자를 포함해 65세 이상 고령 골수섬유증 환자를 대상으로 자카비 치료군과 비치료군을 분석한 자료로, 자카비 치료군의 사망 위험이 39% 감소한 것으로 나타났다.(HR=0.61, p=0.0016)

이와 관련, 정철원 교수는 “자카비는 진행속도를 늦추거나 생존율을 개선하는 등의 효과가 있다”면서 “질환을 완치시키는 것은 아니지만 환자들의 증상이 눈에 띄게 좋아지며, 특히 환자들이 힘들어하는 증상을 상당히 개선할 수 있기 때문에 골수섬유증 치료에 있어 매우 중요한 역할을 한다”고 소개했다.

이어 “골수섬유증 고위험군 환자의 경우 평균 생존율이 약 20개월이지만, 3상 연구 결과에 따르면 자카비를 처방받은 환자에서 전체생존기간 중앙값은 5.3년으로 생존기간까지 개선하는 것으로 나타났다”고 설명했다.

뿐만 아니라 “비장크기 감소는 실제 치료 효과를 객관적으로 볼 수 있는 지표이기 때문에 골수섬유증을 간접적으로 모니터링할 수 있는 방법”이라면서 “자카비 투여 환자 중 절반 이상에서 비장크기가 50% 이상 감소하며, 환자들이 느끼는 복부 불편감이나 식후 바로 느끼는 포만감, 통증 등이 많이 개선된다”고 소개했다.

나아가 그는 “실제 환자들이 직접 느끼는 것은 증상점수”라며 “자카비로 치료하면 증상점수가 평균적으로 50% 이상 감소(개선)한다”고 강조했다.

이어 “증상이 있는 골수섬유증 환자들은 일상생활이 어려울 정도로 힘들어한다”며 “극심한 피로감으로 인해 집 앞에도 나가지 못하고 집 안에서만 몇 년씩 생활해야 할 정도”라고 골수섬유증 환자에 있어 증상 개선의 의미를 설명했다.

비장 크기가 줄어드는 신체적 변화 뿐 아니라 증상 개선을 통해 일상 생활이 가능해지면서 얻을 수 있는 변화가 환자들에게는 더욱 의미가 있다는 것.

그는 “자카비를 처방받은 환자들은 삶의 질이 매우 좋아진다”면서 “실제 증상이 심각했던 환자 중에서 자카비를 처방받고 증상이 호전되어 등산을 가거나 낚시를 가는 케이스도 있을 정도로 환자 삶의 질이 크게 개선된다”고 역설했다.

심지어 더러는 갑작스러운 변화에 타박상이나 골절 등 의외의 부상을 입고 찾아오는 경우도 있다는 전언이다.

반면 “골수섬유증을 적응증으로 여러 약재들이 개발됐었지만 모두 실패했다”면서 “자카비가 개발됐을 때, 표적하는 유전자에 대한 억제력이 더욱 강한 약물도 개발됐었지만 효과가 떨어지거나 효과가 비슷하더라도 독성이 더 많이 나타나는 경우도 있었다”고 부연했다.
 
현재로서는 골수섬유증 치료제 가운데 자카비를 능가하는 치료제는 없다는 것이 정 교수의설명이다.


◇Int-1 환자라도 일상생활이 어려운 환자라면 자카비 급여 고려해야
이처럼 다양한 연구를 통해 Int-1 환자에서도 가치를 인정받고 있는 자카비지만, 국내 급여기준은 아직 Int-2 이상으로 제한하고 있다.

하지만 급여 기준의 척도가 되는 IPSS는 4가지 위험 인자를 기준으로 하고 있어 실제 환자들이 겪고 있는 고통은 반영하지 못하고 있다는 지적이다.

급여를 인정받지 못하는 Int-1 환자라 하더라도, 예후 인자로는 구분할 수 없는, 일상생활이 어려운 환자들이 포함돼 있으며, 이들 역시 자카비 치료가 필요하다는 것이 정 교수의 지적이다.

그는 먼저 “Int-1 환자의 경우 증상이 있는 일부 환자에서 약제가 필요하고, 모두에서 약제 필요성이 높은 것은 아니다”라며 “보험재정면에서도 모든 Int-1 환자에서 급여가 적용되는 것은 바람직하지 않다고 생각한다”고 전제했다. 

또한 “IPSS 예후인자 기준 중, 증상을 제외한 다른 기준들은 환자들이 크게 괴롭게 하는 기준은 아니다”라며 “증상이 가장 중요한 기준”이라고 강조했다.

다만 “Int-1 환자 중 증상이 심각한 환자들, 특히 일상생활에 장애가 있을 정도로 증상이 심각하지만 IPSS 예후인자 중 다른 기준에 해당하지 않아 Int-1으로 구분되는 환자군이 있다”며 “이러한 환자들을 대상으로는 급여 확대가 필요하다”고 강조했다.

예를 들어 “증상의 독성에 따라 심각성을 구분하는 등급(Grade)이 있는데 일상생활이 어려울 정도, 즉 Grade-3 이상의 증상을 가진 Int-1 환자에서는 급여 확대가 필요하다”면서 “이는 객관적인 기준이기 때문에 심평원에서도 충분히 납득할 수 있을 것”이라고 설명했다.

특히 그는 “Int-1 환자들의 경우 시간이 지나면 결국 Int-2 이상으로 질환이 진행되는데, 적절한 치료를 받지 못한다면 그때까지 괴로운 시간을 보내야 하는 것”이라며 “증상이 심각한 Int-1 환자를 대상으로 의사의 소견서를 받아 선별급여를 해준다거나, 보험정책 일원화의 틀에서는 조금 벗어나지만 환자 부담 비율을 조금 늘려서라도 약제가 필요한 사람들이 치료받을 수 있도록 유연하게 운영하는 것도 하나의 방법이 될 수 있을 것”이라고 제안했다.

이와 함께 정 교수는 골수섬유증을 진단받은 환자와 가족들에게도 적극적인 치료를 당부했다. 조혈모세포 이식을 받는다면 완치가 가능하며, 공여자를 찾는 것도 과거보다 수월해진 만큼 포기하지 말아달라는 당부다.

그는 “증상이 나타날 정도의 Int-1 이상 골수섬유증의 경우 공격적이며, 진행성 질환이기 때문에 가볍게 치료해서는 안된다”면서 “완치를 위해서는 조혈모세포이식이 꼭 필요하며, 이식 전 증상의 호전 및 병의 진행을 늦추기 위해 자카비를 쓰면서 이식을 준비해야 한다”고 설명했다.

이어 “과거에는 고령에서 이식수술을 하지 않았지만 지금은 70세까지도 가능하며, 성공률도 높아졌고, 아주 드문 경우가 아니라면 예전만큼 공여자를 구하는 것이 어렵지 않다”면서 “완치할 수 있는 방법이 이식밖에 없기 때문에 이를 기반으로 한 전체 치료 계획을 수립해야 하며, 적극적인 생각을 갖고 치료에 임했으면 좋겠다”고 전했다.
 


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