“과학적으로 봤을 때, TAF로 전환하지 않을 이유가 없다.”

B형 간염 환자들의 캐릭터가 변화하고 있다. 고령화 양상이 뚜렷하다는 분석이다.

이로 인해 B형 간염 환자들의 동반 질환 양상도 달라지고 있다. 고혈압이나 당뇨병 등 만성질환은 물론 최근에는 간세포암의 발생률까지 높아지고 있다.

이에 따라 B형 간염 치료제의 선택도 달라져야 한다는 지적이 나오고 있다. 빠르게 진행되고 있는 고령화에 맞춰 장기적인 안전성까지 고민해야 할 때가 됐다는 것.

최근 온라인으로 개최된 ‘2020 국제 간연관 심포지엄(The Liver Week 2020)’에서도 고령화에 따른 B형 간염 치료 전략이 주요 주제로 다뤄졌다.

이에 의약뉴스는 만성 B형 간염 환자의 고령화와 그에 따른 치료 전략을 주제로, 각각 한국과 그리스에서 대규모 코호트 연구를 이끈 경험이 있는 연세대학교 의과대학 내과학교실 안상훈 교수(세브란스병원 간센터장)와 아테네 의과대학 소화기내과 조지 V. 파파데오토리디스 교수의 온라인 대담을 진행했다.

◇B형 간염, 신규 발생 줄었지만 기존 환자 고령화 뚜렷...간세포암 발생도 늘어
양국 코호트 연구가 보여준 공통적인 트렌드는 B형 간염 신규 감염 환자는 줄어들고 있지만 기존 환자들의 고령화가 뚜렷해지고 있다는 것이다.

이러한 추세는 B형 간염 환자들의 동반 질환에도 변화를 가져왔는데, 고혈압이나 당뇨병 등 만성질환의 유병률이 증가하는 것뿐 아니라 간세포암의 발생률도 높아지고 있는 것으로 나타났다.

파파데오도리디스 교수는 “그리스에서 진행한 코호트 연구 결과, 만성 B형간염 환자들이 과거보다 점점 더 고령화 되고 있으며, 그로 인해 동반질환 역시 늘어나고 있는 것으로 나타났다”면서 “젊은 연령층에서는 HBV 바이러스 감염이 과거에 비해 감소했으나, 기존의 환자들은 점차 나이 들어가고 있기 때문”이라고 설명했다.

아울러 “HCC(간암) 발생률도 함께 높아지고 있는 추세”라면서 “이는 고령화 자체가 실제 암 발병률을 높이는 요인 중 하나이기 때문”이라고 분석했다.

나아가 “이와 같은 변화가 약제 선택에도 영향을 미치고 있다”면서 “말기 간질환이나, 비대상성 간질환 등 질병의 진행은 항바이러스 치료제 복용으로 어느 정도 조절이 가능하지만, 간암 발병 위험에 대해서는 아직 완벽하게 대처하지는 못하고 있는 상황”이라고 지적했다.

안상훈 교수는 “그리스에 ‘HEPNET-GREECE’ 코호트 연구가 있듯, 국내서는 세브란스병원을 주축으로 만성 B형간염 환자들의 트렌드를 분석한 대규모 코호트 연구가 있는데, 우리나라도 그리스와 비슷한 상황”이라며 “한국 역시 그리스와 마찬가지로 만성 B형간염 환자들이 고령화되고 있다”고 밝혔다. 

특히 “한국의 경우 1995년도에 신생아를 대상으로 한 B형간염 예방접종 사업이 실시된 이후 B형간염 유병률이 상당히 낮아지고 있지만, 전체 B형간염 환자들은 고령화되고 있는 추세”라고 소개했다.

다만 “차이가 있다면 그리스는 HBV e항원 음성 환자가 주를 이루고 있는 것으로 알고 있는데, 국내 만성 B형간염 환자는 거의 대부분 C형 유전자형을 보이며 초진 환자의 절반 정도가 e항원 양성 환자라는 점”이라면서 “때문에 국내 환자에서는 자연적인 HBeAg 혈청전환이 적게 이뤄지고 있는 편”이라고 부연했다.

이어 “앞으로는 만성 B형간염 치료에 있어 고령화에 대한 이해가 중요해질 것”이라면서 “한국 역시 40-50대 환자들이 가장 많은데, 비록 현재 잘 관리되고 있어 사망률은 적지만 간경변, 간암으로 진행돼 생기는 의료비용 및 사회적 비용에 대해서는 모두가 관심을 가지고 많은 지원을 해줘야 할 것”이라고 강조했다.

그런가 하면 안 교수는 “국내 코호트만의 성과도 있다”면서 “B형간염에서 가장 치료가 어려운 다제내성 환자를 장기 추적한 결과, 테노포비어 단독 요법만으로 B형간염 바이러스가 효과적으로 억제된다는 것을 확인했다”고 소개했다.  

이어 “이는 현재 미국, 아시아, 국내 가이드라인에 반영되어 있다”면서 “가이드라인에 따르면, 다제내성환자에게 테노포비어 단독요법을 권고하고 있다”고 밝혔다. 

나아가 “새롭게 진행되고 있는 연구도 있다”며 “현재 질병관리본부에서 펀드를 받아 2015년부터 5개 기관이 참여해 총 목표인원 3000명을 대상으로 혈장(Plasma)과 PBMC 등을 수집해 코호트를 연구를 진행 중”이라고 전했다.

◇간암 위험군에 따른 치료 전략 고민해야...예측 모델 외 간섬유화ㆍALT도 중요
B형 간염과 같은 바이러스성 간염은 간암의 주요 발병 원인 중 하나다. 이에 국내외 주요 학회에서는 간암 예측 지표를 가이드라인에 포함, 간염 환자를 추적, 관리하는데 활용하고 있다.

이와 관련 파파데오도리디스 교수는 “간암 예측 지표는 만성 B형간염 환자의 일상 생활 관리에 실질적인 도움을 주고 의료 현장에서는 자원 절감을 기대할 수 있다는 장점이 있다”면서 “물론 간암 발병 위험이 높기 때문에 면밀한 사후 관리를 필요로 하는 환자들을 찾아낼 수 있다는 측면에서도 유용하다”고 의미를 부여했다.

실례로 “기저시점(base line)에서 간경변이 없는 환자를 예측 지표를 이용햐 서브 그룹(sub group)으로 구분할 수 있다면, 즉, 간암 발생 위험이 거의 없는 환자들을 조기 진단을 통해 분류해낸다면 간암 발생 조사를 위한 감시(surveillance)에 소요되는 자원을 아낄 수 있다”고 강조했다.

이어 “이러한 맥락에서 한국을 포함한 여러 국가에서 다수의 점수 체계(score system)들이 개발됐다”면서 “그 안에서 살펴보는 지표들은 점수 체계마다 비슷한데, 주로 연령이나 성별, 환자들의 간질환의 중증도, 간경변의 유무 등이 포함되며, 이를 통해 특정 점수 이상이 되는 환자에 대해서는 간암 발병 위험이 높은 것으로 판단, 관찰이 이뤄지고 있다”고 설명했다. 

다만 현재의 간암 예측 지표는 한계가 있다는 것이 그의 지적이다. 음성 예측도는 높지만, 위험이 높은 환자군을 선별하는데 있어서는 활용도가 낮다는 것.

그는 “점수 체계들은 대체로 비슷한 예측력을 가지고 있는데, 특히 음성예측도(negative predictive value)는 예측률이 높은 편”이라면서 “적어도 간염 발병 위험이 거의 없는 환자들은 높은 확률로 진단해내는 것으로 알려져 있다”고 소개했다.

그러나 “간암 발병 위험이 높은 환자군에 대해서는 활용도가 낮은 편이어서 보완이 필요한 상황”이라며 “때문에 현재 감시 검사(surveillance)의 표준 방법인 초음파검사 외에 어떤 검사 방법으로 면밀하게 환자들을 추려낼 수 있을 지에 대해 추가적인 고민이 필요하다”고 지적했다.

이와 관련, 안상훈 교수는 “우리나라의 경우 세브란스병원에서 1995년부터 간암 예측 모델을 지속적으로 업데이트해왔다”면서 “앞서 홍콩, 대만과 함께 'REACH-B' 예측 모델을 개발했는데, 최근에는 여기에 간섬유화 진행 정도를 지표로 추가해 개량한 ‘modified REACH-B’ 모델을 발표했으며, 이를 B형간염 환자들에게 적용한 결과 간암 발생 예측이 다른 모형들에 비해 우수하다는 결과를 얻은 바 있다”고 소개했다.

파파데오도리디스 교수 역시 “간 섬유화 검사(Elastography) 등을 통해 환자들의 간섬유화 정도를 모니터링을 하는 것은 꽤 유용해서, 점수 체계 모델 중 하나에 포함됐다”고 밝혔다.

특히 그는 “초기에 간경변이 있었으나 5년 후 간섬유화 정도가 12kPa 아래로 떨어진 환자들은, 마찬가지로 간경변이 있었으나 간 경직도가 5년간 유지된 환자들에 비해 간암 발병 위험이 낮아진 것으로 나타났다”면서 “때문에 간섬유화 개선을 어떤 약제가 먼저 달성하는지 여부도 약제 선택에 중요하다”고 강조했다.

나아가 안상훈 교수는 “간섬유화 개선에 있어서는 테노포비르가 이점이 있다”면서 “엔테카비르(ETV)와 비교 연구를 진행했는데, 항바이러스제 복용 5년 이후 12kPa 이하의 간경직도를 달성하는 비율이 ETV 투여군 대비 테노포비르 디소프록실푸마레이트(TDF) 투여군에서 더 높은 것으로 나타났다”고 강조했다.

최근에는 알라닌아미노전달효소(Alanine Aminotransferase, ALT)도 간암의 발생 위험과 관련이 있는 것으로 확인되고 있다.

특히 B형 간염 환자의 ALT 수치를 조기에 정상화시키는 것이 간암의 발생률을 낮추는데 효과적이라는 연구결과도 발표되고 있어, 이 역시 B형 간염 치료제 선택의 고려사항 중 하나로 고민해 볼 가치가 있다는 평가다.

안 교수는 “ALT 수치는 간에 대한 염증 수치를 말하며, 간에 염증이 생겨서 간세포가 손상되면 ALT라는 효소가 혈액으로 흘러나와 상기 효소치가 증가하게 된다”면서 “따라서 ALT 수치가 지속적으로 높다는 것은 간의 염증이 지속적으로 높다는 의미로, 최근 여러 연구에서 높은 ALT 수치가 간 손상과 유전적인 변이를 통해 간암 발생의 위험을 높이는 것으로 나타났다”고 설명했다.

이어 “올해 국내 기관에서도 ALT 수치의 조기 정상화가 간암 발생 위험을 감소시키는데 미치는 영향에 대한 연구 결과를 The American Journal of Gastroenterology에 발표했다”면서 “ALT 정상화가 6개월 이내에 이루어진 경우에 비해 6개월에서 12개월, 12개월에서 24개월, 24개월 이상 시점으로 ALT 정상화가 지연되는 경우 간암 발병 위험이 점진적으로 증가했으며, 특히 24개월 이상 지연되면 간암 발생 위험이 2.45배로 늘었다”고 소개했다. 

뿐만 아니라 “다른 연구에 의하면 ALT 수치를 조기 정상화할 경우, 염증을 빨리 감소시키고 유전적인 간암 발생 요인에 미치는 영향을 줄여 간암 발생 위험을 낮추는 것으로 나타났다”면서 “이에 최근에는 여러 가이드라인에서 ALT 정상 범위를 계속해서 좁히고 있는 추세”라고 밝혔다. 

실례로 그는 “미국에서는 정상 ALT 상한치를 남자 30 IU/mL, 여자 19 IU/mL로 정하고 있다”면서 “대한간학회 가이드라인 역시 정상 ALT 상한치를 남성 34 IU/mL, 여성 30 IU/mL로 점점 낮추고 있는 추세”라고 소개했다. 

나아가 “향후에는 ALT 수치를 낮출수록 간경변 및 간암의 위험이 낮아진다는 보고가 많아질 것으로 예상한다”며 “비슷한 사례로, 고지혈증 환자들이 심혈관계 질환 발생 위험을 낮추기 위해 LDL 콜레스테롤 수치를 기준보다 낮게 관리하는 것을 꼽을 수 있다”고 강조했다.

파파데오도리디스 교수 역시 안상훈 교수의 의견에 동의했다. 그만큼 ALT 수치는 임상적으로 의미있는 지표라는 설명이다.

그는 “아직 ALT 수치 정상화가 반영된 간암 예측 점수 체계는 없는 것으로 알고 있지만, ALT 수치 정상화는 환자를 치료하면서 시도하기에 좋은 목표라고 생각한다”면서 “분명 임상적으로 유의하다고 생각하며, 따라서 ALT 수치를 낮추기 위한 노력은 바람직하다고 생각한다”고 밝혔다.

이와 함께 파파데오도리디스 교수는 B형 간염 환자의 ALT 정상화를 위한 약제로 테노포비르 알라페나미드(TAF, 제품명 베믈리디) 제제가 유리하다고 꼽았다.

파파데오도리디스 교수는 그 이유로 “TAF에 대해 등록 임상을 진행한 결과, TAF는 TDF보다 ALT 정상화가 빠르게 달성되는 것으로 나타났다”면서 “미국간학회(AASLD) 및 아시아태평양간학회(APASL) 기준에서도 TAF의 ALT 정상화 달성률이 높은 것으로 확인됐다”고 강조했다.

나아가 “이는 이후 진행된 리얼월드 코호트 연구에서도 재확인됐다”면서 “ALT 조기 정상화에 있어, TAF가 효과적인 약제라는 임상 결과가 지속적으로 발표되고 있는 상황”이라고 부연했다.

안상훈 교수 역시 “전적으로 동의한다”며 “TDF보다 TAF가 ALT 수치를 정상화시키는데 좀 더 빠르고 강한 효과를 보이기 때문에 TAF와 TDF는 다른 간암 발생률을 보일 것으로 생각한다”고 밝혔다.

다만 “앞으로 장기적인 데이터를 통해 간암 발생 예측률에 있어 TDF와 TAF간에 차이가 있는지에 대한 비교연구가 필요할 것 같다”고 덧붙였다.

◇고령화로 만성질환 동반 환자도 늘어...예방적 TAF 전환 필요
고령화로 인해 늘어가는 동반질환 역시 B형 간염치료제 선택의 중요한 고려 요소 중 하나다. 장기적으로 보다 안전한 치료제를 사용할 수 있어야 한다는 지적이다.

파파데오도리디스 교수는 “고령화는 결국 환자들의 약제 선택에 영향을 미칠 것”이라며 “환자들이 고령화됨에 따라 동반질환과 그로 인해 복용해야 하는 다른 약제들의 숫자도 늘어가고 있고, 또한 신기능 저하 문제, 골감소증 및 골다공증과 같은 골밀도(BMD) 문제를 겪는 환자들도 증가하고 있다”고 그 이유를 설명했다.

이어 “이 같은 추세로 보다 안전성이 보장된 약제에 대한 수요가 높아지고 있는데, TAF가 최적의 치료 옵션일 수 있다”면서 “지금까지 발표된 연구에 의하면 TAF는 TDF 대비 약동학(PK) 프로파일이 개선된 치료제일 뿐 아니라 신기능과 골기능에 대해서도 안전성이 개선된 치료제”라고 강조했다.

이러한 이유로 우리나라에서는 B형 간염 초치료 환자들의 경우 대부분 베믈리디를 처방하고 있다는 것이 안 교수의 설명이다.

다만, 이미 ETV나 TDF를 복용하고 있는 환자들의 경우, TAF로의 전환이 제한적이어서 신기능이나 골밀도가 일정 수준 이하로 떨어진 이후에야 TAF를 처방받을 수 있다.

이에 대해 안 교수는 “유럽간학회 가이드라인에 근거했을 때 사구체여과율(eGFR)이 60ml/min/1.73㎡ 미만으로 떨어지거나, T-score가 –2.5 미만인 경우에만 약제를 변경할 수 있다”고 설명했다.

하지만 “실제적으로 이러한 상태가 되기 전에 예방적으로 스위칭이 진행될 필요가 있다”면서  “약제 내성환자 대부분은 테노포비르 약제를 사용하고 있고, 초치료 환자도 테노포비르를 사용하고 있는데, 특히 TDF를 사용하는 환자들에 있어서는 모두 TAF로 전환해야 한다”고 역설했다.

그 이유로 안 교수는 “일반인들이 고령화가 진행되면 골밀도 감소나 신기능 감소가 이루어지는데, 고령환자들은 특히 당뇨나 고혈압에 따른 신기능 저하, 나이에 따른 골밀도 저하가 이루어지기 때문”이라며 “따라서, 가능하면 이러한 위험성이 있는 약제들이 있는 치료를 최소화해야 2차적인 질환을 막을 수 있다”고 강조했다.

그러나 “현재로서는 질환이 많이 진행된 경우에만 약제 전환이 가능하기 때문에, 국민보건 정책적 측면에서도 질환에 대한 진행을 예방하는 차원에서 약제의 빠른 전환이 필요할 것”이라고 지적했다.

신기능이나 골밀도가 저하되고 있는 환자들을 급여 기준이 설정한 수준까지 악화되도록 방치할 것이 아니라 미리 약제를 바꿀 수 있도록, 예방적 차원에서 전환을 허용해야 한다는 지적이다.

안 교수는 “약제 전환에 대한 임상 데이터 결과가 많이 논문화 됐는데, ‘The Lancet Gastroenterology & Hepatology’에 게재된 약제의 스위칭에 대한 연구결과에 따르면 TDF를 TAF로 교체하더라도 HBV DNA가 잘 유지됐을 뿐만 아니라 안전성 부분은 오히려 개선됐다”며 “따라서 TDF를 비롯한 다른 약제에서 TAF로 전환하는 것은 꼭 필요하다”고 역설했다.

파파데오도리디스 교수 역시 “안 교수의 의견에 전적으로 동의한다”면서 “유효성 자체는 동일하나 TAF가 더 안전한 프로파일을 가지고 있기 때문에, TAF가 TDF에 비해 더 좋은 약제인 것은 확실하다”고 강조했다. 

나아가 “만약 두 약제가 비용적인 측면에서 차이가 없다면, 특히 고령의 환자라면 더욱 TDF에서 TAF로 전환하지 않을 이유가 없다”면서 “비용을 차치하고, 과학적으로 봤을 때 환자들이 TAF로 전환하지 않을 이유는 없다”고 목소리를 높였다.

 

◇B형 간염, 박멸할 수 없지만 더 나은 삶 살 수 있도록 지속적으로 노력해야
우리나라에서 경구용 B형 간염 치료제가 등장한 것은 1998년 제픽스(성분명 라미부딘, GSK)가 처음이다.

이후 30여년간, B형 간염 환자들은 ‘전염성 질환’이라는 이유에서 출발한 사회적 차별에 더해 ‘B형 간염 치료제’라는 보이지 않는 이유로 보험 급여에서도 적지 않은 차별을 겪어 왔다.

일정 기간 이후에는 건강보험을 적용하지 않던 시기도 있었고, 때로는 병용요법이라는 이유로 급여를 인정받지 못하다가 나중에는 오히려 병용하지 않았다는 이유로 삭감의 대상이 되기도 했다.

고혈압이나 당뇨병과 같은 다른 만성질환에서는 새로운 기전의 치료제들이 어렵지 않게 급여권에 진입하고, 초기부터 강력하게 활용할 수 있도록 다양한 조합까지 급여를 인정받았지만, B형 간염치료제들은 매번 깐깐한 급여기준과 싸워야만 했다.

국내 대규모 코호트를 통해 다제내성에서도 테노포비르 단독요법으로 충분하다는 연구결과를 도출, 해외 주요 가이드라인을 바꾼 쾌거 속에는 사실 이와 같은 웃지 못할 역사가 숨어있다.

병용요법을 인정하지 않던 급여기준이 우리나라 B형 간염 환자들에서 다제내성이 흔한 이유 가운데 하나가 됐다면, 테노포비르 단독 처방에 대한 삭감은 다제내성 환자에서 테노포비르 단독 요법의 근거를 마련한 연구의 출발점이 됐다.

B형 간염 환자들이 다른 만성질환에 비해 차별을 받고 있다며 하소연하는 이유이기도 하다.  

지금의 상황도 크게 다르지 않다. 신규 환자가 아니라는 이유로, 신기능이 악화되고 있는 환자들이 ‘더 나빠지고 나서야’ 약을 바꿀 수 있다는 현재의 급여기준은 지나치게 가혹하다는 지적이다.

안 교수는 “환자들의 신장이 나빠지는 것이 뻔히 보이는데, 담당 의사가 ‘더 나빠져야 약을 바꿀 수 있다’고 말해야 하는 현실은 참혹하다”고 토로했다.

파파데오도리디스 교수 역시 “현존하는 치료제로는 아직까지 B형간염 바이러스 자체를 박멸하지 못하지만, 적절한 치료를 통해 환자들의 생존율과 삶의 질을 개선시킬 수 있다”며 “환자들이 더 나은 삶을 살 수 있도록 지속적인 노력이 이루어져야 한다”고 역설했다.