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스테글라트로 - 라이벨서스, 심혈관 효과 판가름할 변수로
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스테글라트로 - 라이벨서스, 심혈관 효과 판가름할 변수로
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2020.07.04 06:45
  • 댓글 0
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SGLT-2억제제 vs GLP-1 유사체간 심혈관 보호효과 공방
스테글라트로, SGLT-2 억제제 계열 효과에 논란 지펴
라이벨서스, GLP-1 유사체 한계 극복할 기대주로

"현재로서는 SGLT-2 억제제가 최선이다." 

당뇨병치료제들이 혈당강하효과를 넘어 심혈관질환 예방효과까지 보여주면서 끝판왕을 가리려는 논의들이 활발하게 진행되고 있다.

3일 경주에서 개막한 2020년 춘계심혈관통합학술대회에서도 SGLT-2억제제와 GLP-1 유사체 중 심혈관질환 예방에 있어 최선의 옵션을 논하는 자리가 마련됐다.

▲ 김병준 교수는 GLP-1 유사체의 심혈관질환 1차 예방 가능성에 주목했다.
▲ 김병준 교수는 GLP-1 유사체의 심혈관질환 1차 예방 가능성에 주목했다.

한국지질ㆍ동맥경화학회가 마련한 이 토론회에서는 가천의대 김병준 교수와 인제의대 박정현 교수가 각각 GLP-1 유사체와 SGLT-2 억제제의 옹호론자로 나섰다.

활발한 토론을 위해 악마의 변호사(The Devil's Advocate)를 자처한 두 교수와 지정토론자들은 다양한 임상결과들을 근거로 심혈관질환 예방에 있어 두 약제의 장점을 대변했다.

먼저 김병준 교수는 리라글루티드(제품명 빅토자, 노보노디스크)로 진행된 LEADER 연구를 시작으로 GLP-1 유사체들이 보여준 심혈관질환 보호효과를 강조했다.

EXENDIN-4 기반 또는 반감기가 짧은 GLP-1 유사체와 달리 인간형 GLP-1유사체(hGLP-1 RA)나 장기지속형 GLP- 유사체에서는 심혈관질환에 있어서도 좋은 결과를 보였다는 것.

특히 최근 발표된 둘라글루타이드(제품명 트루리시티, 릴리)로 진행된 REWIND 연구에서 확인된 것처럼 1차 예방효과에도 주목했다.

최근까지 진행된 GLP-1 유사체 관련 연구들이 대부분 기간이 짧아 1차 예방효과까지 확인할 수는 없었지만, 기간이 길어진다면 REWIND에서처럼 1차 예방효과까지 기대할 수도 있다는 설명이다.

반면, SGLT-2 억제제를 대변한 박정현 교수는 SGLT-2 억제제가 경구제라는 장점 하나로만으로도 GLP-1 유사체를 앞설 수 있다고 강조했다.

GLP-1 유사체의 심혈관질환 1차 예방 효과는 SLGT-2 억제제들이 1차 예방에서는 위약을 넘어서지 못했던 것과 상반된 데이터다.

그럼에도 불구하고 주사제로서의 장벽을 넘어설 만큼 심혈관질환 보호효과에 있어 GLP-1 유사체와 SGLT-2억제제간의 차이가 크지 않다는 것이 박 교수의 지적이다.

오히려 그는 GLP-1 유사체의 심혈관질환 보호효과가 연구마다 다르게 나타나고 있으며, 그 중에서도 일관된 것은 심근경색 예방에는 효과가 없었다는 것이라고 꼬집었다.

▲ 김병준 교수는 SGLT-2 억제제의 심부전 예방효과와 함께 경구제라는 장점을 역설했다.
▲ 김병준 교수는 SGLT-2 억제제의 심부전 예방효과와 함께 경구제라는 장점을 역설했다.

반면, SGLT-2 억제제는 심혈관질환의 말단에 있는 심부전 예방효과를 입증했다는 점을 강조했다.

메타분석 결과, GLP-1 유사체와 SGLT-2억제제 모두 주요 심혈관계 사건이나 심혈관사망 감소 효과가 나타났으나, 심부전과 신장관련 합병증 예방에 있어서는 SGLT-2 억제제가 압도적인 차이를 보였다는 것.  

일부에서는 결과적으로 심부전 예방 하나를 통해 심혈관질환 예방효과를 보인 것이라고 힐난하지만, 당뇨병 환자에게 발생하는 심혈관 합병증 가운데 말초동맥질환(PAD)에 이어 두 번째로 많은 것이 심부전이라는 점을 강조했다.

그동안 주요 심혈관게 사건(MACE)에만 집중해 관심을 가지지 않았었을 뿐, 보다 중요하고 앞으로 더 늘어날 위험이 심부전이라는 지적이다.

특히 그는 "축구에서 호나우두와 메시라는 뛰어난 공격수를 다 가지고 있어도 최종 수비수와 골키퍼의 실력이 형편없으면 질 수밖에 없다"면서 "반면, 최종 수비수와 골키퍼가 뛰어나면 어떤 팀을 만나더라도 최소한 지지는 않을 수 있다"고 역설했다.

심혈관질환으로 사망에 이르는 과정의 최종 단계인 심부전을 예방하는 것을 축구의 최종 수비수와 골키퍼에 비유한 것.

  박 교수는 "SGLT-2 억제제는 심부전으로 인한 입원과 심혈관계 사건으로 인한 사망 및 모든 원인으로 인한 사망을 모두 드라마틱하게 줄였는데, NNT(필요 치료 환자수)가 16~19로 내과 전문의 생활 30년에 이런 약은 처음"이라며 "그렇게 어렵게 혈압을 조절해서 얻을 수 있는 NNT가 40~50이라는 점을 감안하면 어마어마한 심혈관계 이득(Awesome CV benefit)"이라고 목소리를 높였다.

하지만, 최근 얼투글리플로진(제품명 스테글라트로, MSD)이 VERTIS 연구에서 이전의 SGLT-2억제제들과 달리 심혈관질환 보호효과에서 우월성을 입증하지 못하면서 이같은 주장에 설득력을 떨어뜨리고 있다.

그동안에는 심혈관질환 보호효과를 SGLT-2억제제의 계열효과로 인정했으나, VERTIS 연구로 인해 계열효과에 의문이 생기고 있다는 것.

그러나 박 교수는 VERTIS 연구 결과를 추가해 메타분석을 하더라도 이전의 분석과 다르지 않다고 강조했다.

또한 VERTIS 연구에서 1차 목표였던 비열등성을 입증한 만큼 하위분석에서 확인된 심부전 예방효과도 신뢰할 수 있다고 강조했다. 심부전 예방은 SGLT-2 억제제의 계열효과라는 것. 

다만, VERTIS 연구에서 이전과 다른 결과가 나온 이유에 대해 SGLT-2 억제제의 심부전 예방 효과가 떨어지는 심박출량 유지 심부전 환자가 이전 연구보다 많이 포함됐고,  PCSK9 억제제 상업화에 따라 이전과 달라진 심혈관질환 중재 효과가 발생해 결과를 희석했을 가능성 등을 제시하며 내달(8월) 개최될 유럽심장학회를 시작으로 연말까지 발표될 다양한 하위분석에 주목할 필요가 있다고 언급했다.

엠바고로 인해 밝힐 수 없으나 주목해볼만 하다는 것이 그의 설명으로, 은연중에 반전의 카드가 숨어 있을 가능성을 언급한 것.

반면, 울산의대 아우제 교수는 GLP-1 유사체 중 세마글루타이드 경구제(제품명 라이벨서스, 노보노디스크)가 최근 도장 깨기에 성공하고 있다며 SGLT-2 억제제 대세론에 선을 그었다.

비록 앞서 발표된 PIONEER 6 연구에서는 심혈관질환 예방에 있어 비열등성만을 입증했지만, 현재 진행 중인 SOUL 연구에서 우월성을 입증한다면, SGLT-2 억제제가 가진 경구제의 가치도 희석되리란 주장이다.

이미 REWIND 연구에서 GLP-1 유사체의 심혈관질환 1차 예방효과를 입증한 만큼, 마지막 남은 주사제의 한계를 경구용 세마글루타이드가 넘어설 것이란 뜻이다.

그러나 성균관대의대 김재현 교수는 "오늘은 현재 심혈관질환 예방에 있어서의 선택을 논하는 자리"라며 "현재로 보면 GLP-1 유사체는 SLGT-2 억제제에 게임이 되지 않는다"고 일축했다.

한편, 치열한 공방 속에서 박정현 교수는 "한 가지 제안하고 싶은 것이 있다"면서 GLP-1 유사체와 SGLT-2 억제제간 병용요법에 건강보험이 적용되지 않는 현실을 지적하고 나섰다.

두 가지 계열의 약제가 기전상 겹치는 부분이 없어 병용투여시 시너지 효과는 아니라 하더라도 최소한 추가적인 이득을 얻을 수 있음에도 불구하고 급여를 인정받지 못하고 있는 것은 문제라는 지적이다.

그는 SGLT-2 억제제와 GLP-1 유사체간 자웅을 겨룰 것이 아니라 두 약제를 모두 써서 더 좋은 결과를 얻어낼 수 있도록 패러다임 전환이 필요하다고 역설했다.


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