“보다 효과가 좋고 안전한 약제가 있다면 쓸 수 있는 길을 열어줘야 한다.”
한 때 결핵과 함께 우리나라의 대표적 전염성 질환 중 하나로 꼽히던 B형 간염이 점차 잊혀져 가고 있다.
예방 백신의 등장으로 B형 간염의 대표적 감염 경로인 수직 감염이 크게 줄어들었고, 효과적으로 바이러스를 억제하는 강력한 치료제들까지 등장하면서 B형 간염에 대한 경각심이 줄어들고 있는 것.
하지만, B형 간염은 여전히 국내에서 적지 않은 유병률(3%)을 유지하고 있으며, C형 간염과 달리 완치제가 없어 아직은 긴장의 끊을 놓아서는 안 될 질환이다.
B형 간염에 대한 전국민 예방접종 사업이 시행된 지 25년이 흘렀음에도 불구하고, 이처럼 만만치 않은 유병률이 유지되고 있는 이유는 고령화와 맞물려 있다.
고령화와 함께 강력한 경구용 항바이러스제의 등장으로 B형 간염 환자들의 생존기간도 늘어 신규 감염자가 감소하고 있음에도 불구하고 유병률은 유지되고 있다는 분석이다.
B형 간염 환자들의 고령화는 새로운 의학적 수요(Unmet Medical Needs)로 이어지고 있다.
건강하고 젊은 환자들을 대상으로 연구ㆍ개발된 이전 세대의 치료제가 아니라, 젊은 환자들이 오래도록 사용할 수 있고 고령의 환자들에게도 안전하게 쓸 수 있는, 보다 진일보한 치료옵션이 요구되고 있는 것.
이러한 수요에 맞춰 테노포비르디소푸록실푸마레이트(이하 TDF)와 엔테카비르(이하 ETV)로 양분됐던 B형 간염치료제 시장에 테노포비르알라페나미드(이하 TAF)와 베시포비르(이하 BFV) 등 새로운 옵션이 등장했다.
이전 치료제보다 신장에 대한 부담이나 골절의 위험에서 자유롭다는 장점이 있어 고령의 환자는 물론, 장기간의 치료가 불가피한 젊은 환자들에게도 선호되는 치료옵션이다.
실제로 새로운 치료제의 등장으로, 일본에서는 TDF나 ETV로 치료를 시작하는 환자들이 크게 줄었고 기존의 환자들 역시 빠르게 TAF로 전환하고 있다.
반면, 국내에서는 까다로운 급여기준으로 인해 TDF나 ETV로 치료받던 기존의 환자들은 특별한 경우가 아닌 한 기존 치료제를 계속해서 사용해야 한다.
뿐만 아니라 초치료 환자라 하더라도, 비대상성 간경변이나 간암 환자에서는 새로운 치료제에 대한 접근이 제한되어 있다.
이에 의약뉴스에서는 최근 그랜드힐튼호텔어 개최된 소화기연관학회 국제소화기학술대회(KDDW 2019) 현장에서 신촌 세브란스병원 안상훈 교수와 일본 토라노몬병원 호사카 테츠야 박사를 만나 상대적으로 약제의 선택이 자유로운 일본의 사례와 제약이 많은 국내의 현실을 조명했다.
◇B형 간염 예방 백신으로 유병률은 줄었지만 고령화
예방 백신이 등장한 지 30여년이 흘렀지만, B형 간염은 여전히 간암의 주요 원인 중 하나로 꼽히고 있다.
전국민 예방접종 사업이 시작된 이후의 세대에서는 유병률이 크게 줄어들었지만, 고령화로 인해 전체 유병률은 정체되고 있다는 분석이다.
새롭게 진단받는 환자들이 대부분 전국민 예방접종 사업이 시작되기 전 세대들로 이미 중ㆍ장년이 됐고, 기존 환자들 역시 고령화가 진행되고 있다는 것.
안상훈 교수는 “(백신이 도입되기 전) 1980년대의 B형 간염 유병률은 8~10%정도로 상당히 높았다”면서 “1983년에 백신이 나온 후 1991년 신생아 예방접종 사업, 1995년에는 국가 예방접종사업이 시작되면서 유병률이 많이 줄어 현재는 성인 남녀 모두 유병률이 3% 정도”라고 설명했다.
특히 “1995년 이후 출생한 세대는 예방접종으로 유병률이 0.3% 미만으로 떨어졌다”면서 “그러나 예방접종을 받지 않은 1995년 이전 세대의 생존 기간이 늘어나면서 전체적인 유병률은 3% 정도로 유지되고 있다”고 밝혔다.
뿐만 아니라 “전국민 예방접종이 시작된 지 30년이 안됐기 때문에, 현재 30대 이상의 사람들은 예방접종을 받지 않아서 초치료 환자들이 고령화 되고 있다”고 전했다.
일본 역시 같은 추세를 보이고 있다. 호사카 박사는 “일본은 1986년 백신 접종이 시작됐고, 그 세대가 현재 30대가 됐다”면서 “백신 접종 이후 세대의 B형간염 유병률은 확실하게 줄어들었다”고 전제했다.
그러나 “일본은 현재 고령화가 진행되고 있고 간염 환자도 마찬가지”라며 “제가 근무하고 있는 병원의 경우 B형간염 환자 절반 이상이 60세 이상 고령자들”이라고 소개했다.
◇日, TDFㆍETV에서 TAF로 빠르게 전환
일본의 고령화는 B형 간염 치료제의 선택에도 영향을 주고 있다. 신체 기능이 저하되고 다양한 질환이 동반되는 고령환자에게 보다 적합한 치료제를 선택하고 있는 것.
호사카 박사는 일단 “일본 가이드라인에는 연령에 따른 치료약 선택 기준이 별도로 마련되어 있지 않다”면서 “젊은 사람에게는 인터페론을 많이 사용하고 있고 고령자들에게는 TDF, ETV, TAF 등을 주로 사용하고 있다”고 전했다.
인테페론에 잘 반응하지 않는 우리나라의 B형 간염 환자들과 달리, 일본의 B형 간염은 인터페론에 잘 반응하는 경우가 많아서 젊은 환자들에게는 완치를 기대할 수 있는 인터페론을 우선 사용한다는 것.
반면, 인터페론은 내약성이 떨어져 고령의 환자들에게는 사용하기 어려운 만큼, 이들에게는 부작용의 부담이 적은 경구제를 주로 사용하고 있다는 설명이다.
경구제 역시 상대적으로 젊은 환자들에게는 임산부에게도 사용할 수 있는 TDF를, 그 외의 환자들에게는 주로 ETV를 처방하는 등 환자에 따라 선택을 달리했다고 소개했다.
하지만, TAF의 등장 이후 이러한 처방 패턴에도 변화가 나타나고 있다는 것이 호사카 박사의 전언이다.
그는 “TAF 등장 이후에는 기존에 ETV를 사용하던 환자들에게 TAF로 교체 투여를 하게 됐다”며 “TAF가 ETV보다 더 높은 항바이러스 효과를 보이기 때문”이라고 설명했다.
뿐만 아니라 “ETV는 공복 시, 즉 식사와 식사 중간에 먹어야 하지만 TAF는 어느 때나 복용할 수 있는 장점이 있어 TAF를 많이 사용한다(국내에서는 TAF도 음식물화 함께 복용하도록 허가됨)”며 “고령자들은 다른 치료제도 복용하는 경우가 많은데, 식후에 다른 치료제들과 함께 바로 복용할 수 있는 것도 장점”이라고 강조했다.
이어 “TAF로 교체할 때는 환자에게 어떤 이득이 있는지 우선 고려한다”면서 “TDF에서 TAF로 교체 투여할 때는 신장 기능과 골 안전성을 보고 있으며, ETV에서 TAF로의 교체 투여는 관련 데이터가 많지 않아 명확하지 않지만 복약 순응도를 중요하게 보고 있다”고 전했다.
특히 그는 “B형간염 환자가 고령화되고 있는데, 60세 이상에서는 절반 이상이 고지혈증 치료제, 항응고제, 혈압약 등 다른 약을 함께 복용하기 때문에 복약 순응도가 높은 TAF로 교체투여 한다”고 설명했다.
나아가 “현재 일본에서는 거의 모든 초치료 환자에게 TAF를 처방하고 있다”면서 “ETV나 TDF를 처방하는 경우는 일부이고, 일본 전문의가 두 약제를 극도로 선호하지 않는 이상 초치료는 대부분 TAF를 사용하고 있다”고 덧붙였다.
◇韓, TAF 초치료ㆍ교체 투여 모두 제약 많아
국내의 상황은 일본과 많이 다르다. 무엇보다 우리나라에서 발생하는 B형 간염은 인터페론에 잘 반응하지 않는 경향이 있어 TDF와 ETV 등 강력한 경구용 항바이러스제가 등장한 이후로 사실상 거의 사용하지 않는 옵션이 됐다.
이와 관련, 안상훈 교수는 “B형간염 바이러스는 유전자형이 A, B, C 등으로 다양하다”며 “우리나라는 유전자형 C형이 전체 B형간염 환자의 95% 이상을 차지하고 있는데, 인터페론은 C형에는 효과가 떨어져서 권장되지 않고, 잘 사용되지 않는다”고 설명했다.
인터페론은 유전자 A형에 효과가 좋고, B형에서도 어느정도 효과가 있어 A형이 많은 유럽이나 B, C형이 모두 있는 대만과 일본에서 주로 사용하고 있다는 것.
이에 따라 국내에서는 B형 간염 치료에 대부분 경구용 항바이러스제를 사용하고 있는데, 일본에서 TAF로의 전환이 빠르게 이루어지고 있는 것과 달리 우리나라에서는 여전히 TDF와 ETV가 시장을 양분하고 있다. 새로운 치료제의 급여기준이 까다롭기 때문이다.
안 교수는 “국내에서 베믈리디(TAF) 초치료는 비대상성 간경변이나 간암 환자에 있어서 임상 데이터 부족 문제로 적응증이 없다”면서 “때문에 골밀도 감소 및 신기능 악화되는 환자들 또는 비대상성 간경변 환자들을 베믈리디로 치료를 하고 싶어도 못하는 경우가 많다”고 토로했다.
뿐만 아니라 “교체 투여의 경우에도 골다공증 환자나 사구체여과율(eGFR)이 60ml/min/1.73㎡미만에는 베믈리디를 급여로 교체 투여할 수 있지만, 신기능 감소나 골밀도 감소를 우려해 먼저 교체투여 하는 것은 불가능하다”고 지적했다.
그러나 그는 “베믈리디는 환자에게 좋은 치료 옵션일 뿐 아니라 임상 데이터도 축적되고 있기 때문에 확대가 필요하다”면서 “다른 B형간염 약제들이라고 해서 데이터가 있어서 적응증이 확대된 것이 아니다”라고 역설했다.
다른 B형 간염 치료제들이 관련 데이터가 부족함에도 적응증을 확보한 것과 달리, TAF는 이미 3년 간 데이터가 축적되어 있다는 것이 안 교수의 설명이다.
오히려 그는 “임상 연구에서는 신기능이 좋지 않았던 환자들에게 교체 투여한 경우 신기능이 호전되는 것을 볼 수 있었지만, 실제 임상에서는 베믈리디로 교체 투여해도 정상으로 다시 올라오지 않는 환자들이 있었다”고 지적했다.
이어 “환자 입장에서는 기능이 나빠지기 전에 바꾸는 것이 좋은데, ‘왜 비리어드(TDF)를 써야 하냐’고 물을 때 ‘더 나빠져야 바꿀 수 있다’고 답변해야 해서 임상 현장에서 어려움을 느낀다”고 토로했다.
◇B형 간염 환자 골다공증 검사 급여ㆍ초기 치료 환자 약제 전환 필요
실제로 TDF나 ETV로 치료를 받고 있던 환자들 중 TAF로의 전환을 요구하는 환자들이 적지 않다는 것이 안 교수의 설명이다.
이에 안 교수는 최소한 환자들이 약제를 교체해야 하는 상황이 맞는지 확인하기 위한 검사에는 급여를 인정해 줘야 한다고 역설했다.
그는 “심평원 기준에 따르면 골다공증이 생긴 이후에 베믈리디로 전환이 가능하다”면서 “그렇다면 골밀도 감소의 위험성이 있는 B형간염 환자들의 골밀도 검사에도 급여를 인정해줘야 한다”고 목소리를 높였다.
그 이유로 “급여를 해주지 않는 상황에서는 임상 현장에서 골밀도 검사를 해서 골다공증을 확인하고 약을 바꾸는 것이 어렵다”면서 “이로 인해 현재 교체투여는 대부분 신기능이 악화된 환자에서 이뤄지고 있으며, 골다공증으로 인해 교체투여 하는 경우는 드물다”고 지적했다.
그나마 “우연히 골밀도 검사를 해서 바꾸는 경우는 있다”며 “따라서 골밀도 검사에 급여를 인정해줘서 모니터링이 가능하도록 해야 한다”고 촉구했다.
초치료 환자에 대한 급여 확대도 필요하다는 것이 안 교수의 지적이다. 현재 급여가 인정되지 않고 있는 비대상성 간경변증과 간암 환자에서도 TAF를 사용할 수 있어야 한다는 것.
그는 “비대상성 간경변증이나 간암 환자들은 CT도 촬영해야 하고 색전술 등의 시술도 받아야 하는데, 치료 과정에서 신기능이 나빠지는 분들이 있다”면서 “(신기능이 나빠져 TAF를 사용해야 하지만) 그럼에도 불구하고 TAF의 적응증에 해당되지 않아서 처방이 불가능해 실제 임상에서 어려움이 많다”고 토로했다.
이와 함께 안 교수는, 항바이러스제 치료 초기 환자에서 보다 자유롭게 약제를 바꿀 수 있도록 해야 한다고 강조했다.
환자들이 처음으로 항바이러스제를 처방받는 1차 의료기관 중에는 간질환 전문의가 없는 경우 B형 간염 치료제에 대한 최신 정보가 부족해 환자의 상태와는 무관하게 이전 세대의 치료제를 처방하는 경우가 적지 않다는 것.
그는 “환자 입장에서는 베믈리디라는 신약이 있는데 왜 비리어드를 처방했는지에 대한 의문을 갖고 종병을 찾아온다”며 “이런 분들의 경우 비리어드로 치료를 시작한 지 한두 달 정도 밖에 되지 않았어도 베믈리디로 처방을 바꾸면 급여가 삭감되기 때문에 베믈리디를 복용하고 싶어도 비리어드를 계속 복용해야 하는 상황”이라고 지적했다.
실제로 TDF 복용 후 소화불량과 구토 등의 부작용이 나타나 TAF로 전환한 환자 중 상태가 개선되고 경과가 좋았음에도 불구하고 급여가 삭감돼 다른 환자보다 3배 더 많은 비용을 내며 TAF를 복용하고 있는 환자도 있다는 것이 그의 설명이다.
안 교수는 “상당히 불합리한 상황”이라며 “적어도 비리어드로 초치료 했을 때 6개월 이내에 부작용 등의 이슈가 있다면 베믈리디로 교체할 수 있도록 해야 한다”고 목소리를 높였다.
◇최선의 치료가 우선...안전한 약제에 파격적인 급여 확대 바라
상황이 이러하다 보니 B형 간염 치료 환경의 과제에 대한 두 교수의 의견에도 적지 않은 거리감이 나타났다.
호사카 박사가 바이러스 억제에 만족하고 있는 항바이러스제의 한계를 넘어 완치제의 개발까지 바라본 반면, 안 교수는 답답한 국내 급여 기준의 획기적 개선을 먼저 생각할 수밖에 없었다.
먼저 호사카 박사는 “일본은 최선의 치료(best practice)를 우선하기 때문에 한국의 상황을 들어보니 일본은 상대적으로 행복하다는 생각이 든다”고 전했다.
다만 “치료 환경에 있어서는 현재 NUC 중 TAF가 베스트지만 B형 간염 전체로 봤을 때는 베스트라고 말할 수 없다”며 “ s항원 음성까지 도달해야 치료가 완결되기 때문에 새로운 기전의 약제가 계속 개발되기를 기대한다”고 밝혔다.
안 교수는 “우리나라도 일본처럼 의사가 최선의 치료옵션을 제공할 수 있도록 하는 의사의 재량 확대가 필요하다”며 “요즘은 환자들도 정보가 많기 때문에 치료제에 대해서도 잘 아는 상태에서 병원에 방문하는데 최선의 치료옵션을 제공하지 못할 때 의사로서 면목이 없다”고 토로했다.
이어 “현재 진행되는 보장성 강화 정책에 발맞춰 실제 임상 데이터를 바탕으로 환자들에게 급여 확대를 해줬으면 좋겠다”면서 “신기능과 골밀도에 보다 안전한 베믈리디나 베시보(BVF)와 같은 약제에 대한 급여를 파격적으로 확대하길 바란다”고 전했다.
특히 그는 “베믈리디는 효과도 좋고 안전하다”면서 “B형간염 치료제는 장기간 적어도 10년 이상 사용해야 하기 때문에 환자의 안전이 중요한데, 환자 안전을 돈으로 생각하고 비용 효과성을 보는 것은 국민 건강에 위협이 된다고 생각한다”고 덧붙였다.
