BRCA 변이 환자의 생존기간을 획기적으로 늘린 PARP 억제제들이 대거 등장하면서 BRCA 테스트 급여 확대를 요구하는 목소리도 높아지고 있다.
항암화학요법 외에 마땅한 치료제가 없던 유방암 환자의 생존기간을 획기적을 늘린 것은 물론, 난소암에서는 완치의 가능성까지 보여주고 있는 상황에서 BRCA 테스트가 치료제 선택에 발목을 잡고 있다는 지적이다.
한국아스트라제네카(대표 김상경)는 4일, 서울 조선호텔에서 린파자(성분명 올라파립)의 적응증 확대를 기념하는 기자간담회를 개최했다.
PARP는 DNA의 복제 과정에서 손상되는 단일가닥의 복구를 돕는 효소로, PARP 억제제는 암세포의 손상된 DNA 가닥이 복구되지 못하도록 유도함으로써 사멸을 유도한다.
린파자는 최초의 PARP 억제제로 지난 2015년 8월, 캡슐 제형이 2차 이상의 백금 기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 백금 민감성 재발성 BRCA 변이 고도 장액성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 성인 환자의 단독 유지요법으로 국내 허가를 획득했다.
이후 지난 10월, 정제로 ▲1차 백금 기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 새로 진단된 진행성 BRCA 변이 고도 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 성인 환자의 유지요법 ▲2차 이상의 백금 기반요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 고도 상피성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법, ▲이전에 항암화학요법 치료 경험이 있는 gBRCA 변이 HER2 음성 전이성 유방암 성인 환자 치료의 단독요법까지 적응증을 확대했다.
이 가운데 유방암 관련 적응증 확대는 OlympiAD 연구가 근간이 됐다. 연구 결과, 린파자는 항암화학요법 대비 질병 진행 및 사망 위험을 42% 감소시킨 것으로 나타났다(HR=0.58; 95% CI, 0.43 to 0.80; p<0.001).
약물 반응률(Response Rate)에서도 린파자군은 59.9%로 항암화학요법군(28.8%) 대비 2배 이상 높은 반응률을 나타냈다.
린파자군의 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 7.0개월, 항암화학요법군은 4.2개월 이었고, 12개월 무진행 생존율(PFS)은 린파자군과 항암화학요법군 각각 25.9%, 15%로 확인됐다.
2차 평가변수인 전체생존률은 두 군간 유의한 차이를 보이지 못했으나(HR=0.90; 95% CI, 0.63–1.29; P=0.57), 전이된 유방암 단계에서 항암화학요법을 받지 않고 올라파립으로 먼저 치료 받은 환자 하위군에서는 대조군 대비 유의한 차이의 생존률 개선 효과를 보였다(HR 0.51; 95% CI 0.29, 0.90; P= 0.02).
3등급 이상의 이상반응을 보인 환자는 린파자군의 36.6%, 항암화학요법군은 50.5%로 확인됐으며, 약물 독성으로 인해 치료를 중단한 환자 비율은 린파자군은 4.9%인 반면, 항암화학요법군은 7.7%로 집계됐다.
이와 관련, OlympiAD 연구의 책임연구자인 서울의대 혈액종양내과 임석아 교수는 “린파자는 치료옵션이 제한적이었던 삼중음성 전이성 유방암 환자에게서 표준치료 요법이었던 항암화학요법보다 우월한 임상적 가치를 입증했다”고 의미를 부여했다.
뿐만 아니라 “과거에는 유방암 환자에서 BRCA 변이 환자의 비율도 몰랐지만, OlympiAD 연구를 통해 14%정도의 환자에서 BRCA 변이가 있다는 사실을 알게 됐다”고 강조했다.
난소암에서의 데이터는 더욱 극적이다. SOLO-1연구 결과, 린파자는 연구자가 산정한 위약 대비 질병 진행 및 사망 위험을 70% 감소시켰으며(HR=0.30; 95% CI, 0.23 to 0.41; p<0.001), 두 번째 질병 진행 및 사망 위험도 위약 대비 50% 감소시켰다(HR=0.50; 95% CI, 0.35 to 0.72; p<0.001).
3년차 린파자군의 무진행 생존률은 위약군 대비 두 배 이상 높았으며(린파자군 60%, 위약군 27%), 13.8개월의 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)을 보인 위약군과 달리 린파자군의 무진행 생존기간 중앙값은 치료 40.7개월 시점까지 도출되지 않았다.
린파자군 중 치료를 중단한 환자는 12%, 약물 용량을 조절한 환자는 28%로 나타났으며, 대다수의 이상반응은 용량 감량과 일시적인 복용 중단으로 개선됐다.
대부분의 이상반응은 1-2등급에 해당했고, 3등급 이상 이상반응 중 가장 흔한 것은 빈혈이었다.
이와 관련 SOLO-1 연구의 저자인 성균관의대 산부인과 김병기 교수는 “재발 위험이 높은 진행성 난소암 환자들을 대상으로 한 SOLO-1연구에서 치료 41개월에 가까운 시점까지 무진행 생존기간 중앙값이 도출되지 않고 효과가 유지됐다는 것은 난소암 치료의 새로운 패러다임을 제시하는 고무적인 결과”라고 강조했다.
특히 그는 치료 45개월 시점부터 린파자 투여군의 PFS 곡선이 평행해지는 것에 주목하며, 린파자를 통한 완치 가능성에 무게를 뒀다.
통상적으로 치료 5년 시점에서 질병이 진행하지 않은 상태를 완치라고 볼 때, 난소암 치료제로는 최초로 완치 효과를 입증할 수도 있다는 설명이다.
김 교수는 “가장 이상적인 ‘완치’의 개념은 수술 후 아무런 치료없이 5년 시점에서 생존해 있는 것”이라며 “이와는 달리 약제를 통한 환지는 5년 시점이후에도 내성 발생 등의 위험이 있어 조금 다르게 접근할 필요가 있다”고 전제했다.
그럼에도 불구하고 그는 “린파자 유지요법 임상은 치료 2년 후 투약을 중단하도록 설계됐다”면서 “이는 약제의 내성을 고려하지 않아도 된다는 의미로, 수술의 완치 평가와 견줄 수 있을 것”이라고 의미를 부여했다.
이처럼 유방암과 난소암 환자에게 가장 두려운 적 중 하나인 BRCA 변이에 강력한 옵션이 등장했지만, 엉뚱한 한계가 있다는 것이 이들의 지적이다.
BRCA 변이를 확인하기 위한 검사에 건강보험이 너무 제한적으로 적용되고 있어 환자들의 부담이 크다는 것.
현재 BRCA 변이 검사에 건강보험을 인정받기 위해서는 ▲유방암 혹은 난소암이 진단되고 환자의 가족 및 친척(2촌 이내)에서 1명 이상의 유방암 혹은 난소암이 있는 경우 ▲환자 본인에게 유방암과 난소암이 동시에 발생한 경우 ▲40세 이전에 유방암을 진단받은 경우 ▲양측성 유방암인 경우 ▲유방암을 포함한 다장기암인 경우 ▲남성 유방암인 경우 ▲상피성 난소암인 경우 등으로 제한되어 있다.
이와 관련 임석아 교수는 “린파자 적응증 허가를 계기로 유방암 영역에서 BRCA변이를 지표로 한 환자 맞춤 정밀 의료의 가능성이 열린 만큼 더 많은 유방암 환자들이 최적의 치료를 받을 수 있도록 BRCA 검사의 보험급여 인정 범위도 확대될 수 있도록 노력해야 한다”고 목소리를 높였다.
