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CHD 2차예방, 아토르바스타틴 80mg은 기본주요 가이드라인 ‘고강도 스타틴’ 권고...에제티미브ㆍPCSK9 보다 선호
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발행 2019.11.11  06:38:18
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“아토르바스타틴 80mg을 클로피도그렐처럼 생각하라”

지질강하제의 발전으로 심혈관질환 2차 예방을 위한 LDL-c 목표 수치가 갈수록 낮아지고 있다.

주요 글로벌 가이드라인이 LDL-c 목표 수치를 기존의 70mg/dl에서 나아가 55mg/dl까지 낮추면서 더욱 강력하게 LDL-c를 조절하도록 권고하고 나선 것.

심혈관질환 2차 예방에 있어 LDL-c는 낮을수록 좋다는 근거에 기반한 것으로, 이제 보다 강력하고 다양한 옵션을 아낌없이 사용해야 할 근거가 마련됐다.

실제로 지난 9월, 유럽심장학회에서 관련 가이드라인이 공개된 이후 스타틴, 에제티미브, PCSK9 억제제 등 이상지질혈증 치료제를 공급하는 업체들은 새로운 목표 달성을 위해 자사 제품을 사용해야 하는 당위성을 역설하고 있다.

그러나 임상 현장은 새로운 가이드라인과 적지 않은 온도차가 있는 것으로 보인다.

55mg/dl까지 낮춰야 할 대상으로 초고위험군이라는 새로운 카테고리를 만들었지만, 그렇게까지 낮출 필요는 없다는 반응이다.

목표 달성을 위한 옵션으로 가이드라인이 제시하고 있는 세 가지 옵션(고강도 스타틴, 에제티미브, PCSK9 억제제)에 대한 반응도 엇갈리고 있다.

55mg/dl까지 낮추지 못했다 하더라도, 고강도 스타틴을 통해 일정 수준 미만으로 LDL-c가 유지된다면 PCSK9 억제제까지 추가하는 것을 고려하지 않겠다는 의견이 지배적이다.

오히려, 환자가 입원했을 때부터 고강도 스타틴 요법을 비롯해 사용 가능한 모든 옵션을 동원해 최대한 LDL-c를 낮추는 것이 더 바람직하다는 의견도 있었다.

의약뉴스는 지난 9일, 심혈관질환 2차 예방에 있어 고강도 스타틴 요법과 아토르바스타틴의 가치를 조명하고자 한국화이자업존이 개최한 ‘Cardiologists와 함께하는 STACCATO 심포지엄’에서 새로운 가이드라인에 대한 전문가들의 의견을 들어봤다.

◇고강도 스타틴, 에제티미브ㆍPCSK9 억제제보다 LDL-c 강하에 효과적
‘CHD 환자에서 2차 예방의 중요성’을 주제로 심포지엄의 첫 연자로 나선 연세대학교 의과대학 김병극 교수는 최근 새롭게 개정되고 있는 국내외 가이드라인의 방향성과 함께 새로운 목표 달성을 위해 이들이 제시하고 있는 옵션들의 가치를 조명했다.

▲ 김병극 교수.

김 교수에 따르면, 심혈관질환 2차 예방에 있어 이상지질혈증과 관련된 주요 가이드라인은 갈수록 까다롭게 변화하고 있다. LDL-c 목표 수치가 지속적으로 낮아지고 있는 것.

특히 최근 유럽심장학회/유럽동맥경화증학회(ESC/EAS)는 심혈관질환 ‘초고위험군’을 별도로 구분, LDL-c 목표를 기저치 대비 50% 및 55mg/dl미만으로 제시했다.

이어 목표 달성을 위해 최대 내약 용량까지의 스타틴 요법을 우선 권고하고, 목표에 이르지 못할 경우 에제티미브 제제나 PCSK9 억제제 등을 고려하도록 했다.

화이자는 PROVE-IT과 TNT 등의 임상 연구를 통해 고용량 아토르바스타틴(리피토 80mg)의 가치를 입증한 바 있다.

각각 프라바스타틴 40mg과 아토르바스타틴 10mg을 비교한 두 연구에서 투약 초기부터 사망이나 심근경색, 심혈관질환으로 인한 입원 등 주요 심혈관계 사건 감소 효과를 보여준 것.

이와 관련 김 교수는 “특히 급성관상동맥증후군(ACS) 환자는 30일 내 사망률이 높다”면서 “비록 간접적인 비교이긴 하지만, PROVE-IT 연구에서 아토르바스타틴 80mg이 프라바스타틴 40mg과 비교해 줄여준 심혈관계 사건 발생률은 IMPROVE-IT 연구에서 심바스타틴 40mg에 에제티미브 10mg을 추가해 얻은 이득보다 더 컸으며, 초기부터 벌어졌다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “고강도 스타틴 요법과 관련된 6개 임상과 에테티미브/스타틴 복합제 관련 2가지 임상, PCSK9 억제제와 관련된 4가지 임상을 메타분석한 결과, 고강도 스타틴 요법의 LDL-c 강하효과가 가장 뛰어났다”며 “CRP 측면에서도 스타틴만이 CRP를 줄일 수 있었으며, 에제티미브제제나 PCSK9 억제제로는 CRP를 낮추지 못했다”고 역설했다.

이러한 이유로 주요 국내외 가이드라인이 LDL-c 목표 달성을 위한 첫 번째 옵션으로 고강도 스타틴 요법을 권고하고 있다는 설명이다.


◇고강도 스타틴 조기 중단, 내약성에 대한 지나친 우려 탓 일수도
그럼에도 불구하고 일각에서는 고강도 스타틴의 출혈 위험이나 당뇨병 이환 우려, 내약성 등을 지적하며 최대용량보다 에제티미브 제제나 PCK9 억제제 등을 우선 고려할 것을 주장하고 있다.

그러나 PROVE-IT이나 TNT 등 다양한 임상 연구나 메타분석을 보면 고강도 스타틴 요법의 이상반응 위험은 저용량 스타틴과 비교해 큰 차이가 없다는 것이 전문가들의 지적이다.

▲ 한기훈 교수.

당뇨병을 높인다는 보고는 일관되게 나타나고 있으나, 이 역시 모든 환자에게 위험이 되는 것은 아니라는 것이 서울아산병원 한기훈 교수의 설명이다.

그는 “스타틴이 당뇨병을 일으키는가라고 하면 그렇다고 해야 하지만, 평균으로는 올라가더라도 한 사람을 종적으로 분석하면 변화가 없다”면서 “스타틴으로 인해 혈당이 올라가긴 하지만, 우리가 모르는 소수의 그룹에서 영향을 받는 것으로 보인다”고 분석했다.

그럼에도 불구하고 그는 “스타틴이 당뇨병의 위험을 높인다 하더라도, 반대급부로 10가지 이상의 심혈관질환 예방 효과가 있다”면서 “오히려 환자들이 복용하고 있는 약들 가운데 보다 스타틴보다 더 강력하게 당뇨의 위험을 높이는 약들이 더 많다”고 강조했다.

이에 “다른 약의 위험도 살펴보고, 이미 당뇨병의 위험이 있는 환자는 그것을 조절해야 할 것”이라고 역설했다.

내약성에 대한 우려 역시 조금 과한 면이 있다는 지적이다. 환자들이 호소하는 증상에 대해 너무 민감하게 반응해 과도하게 약을 중단하는 측면이 있다는 것.

실례로 김병극 교수는 2013년 미국내과학회지(Annals of Internal Medicine)에 게재된 전향적 코호트 연구 결과를 소개했다.

이 연구에서는 스타틴 복용 중 이상사례로 인해 복용을 중단한 후 재복용한 6579명의 환자 가운데 60% 정도가 다른 스타틴을 복용했으며, 이 중 90% 정도가 12개월 이상 스타틴을 유지했다.

나아가 40%의 환자는 동일 스타틴을 재 복용했는데, 이 가운데 95%의 환자가 12개월 이상 스타틴을 유지했으며, 그 중 절반 정도가 동일 용량 이상의 스타틴을 복용했다.

이는 환자들이 처음 스타틴의 이상반응을 호소했을 때 너무 서둘러 투약 중단을 결정하고 있음을 시사하는 것으로, 환자를 잘 설득하면 투약을 유지할 수 있다는 것이 김 교수의 설명이다.


◇전문의 절반 이상, LDL-c 100mg/dl 미만이면 PCSK9 억제제 고려 안해
이 가운데 심포지엄에 참석한 심혈관질환 전문의들은 새로운 가이드라인에도 불구하고, 무리하게 55mg/dl까지 낮추지는 않을 것이라는 견해를 보였다.

설문 결과, 새로운 가이드라인에 따라 보다 적극적으로 조절하겠지만, 권고사항을 반드시 맞추려 하지는 않을 것이라는 의견이 67%로 절반을 넘었던 반면, 적극적으로 따르겠다는 의견은 27%에 그친 것.

뿐만 아니라 새로운 LDL-c 목표에 도달하기 위해 선호하는 옵션으로는 최대 내약 용량의 스타틴 이후 에제티미브 복합제를 사용하겠다는 의견이 65%, 스타틴을 중간 용량까지 사용한 후 조기에 에제티미브를 사용하고 필요하다면 PCSK9 억제제도 사용하겠다는 의견이 35%로 집계됐으며, 처음부터 에제티미브 제제를 사용하겠다는 의견은 전무했다.

나아가 고강도 스타틴 요법과 에제티미브 제제까지 사용한 이후에도 목표에 도달하지 못한 경우 PCSK9 억제제를 추천하겠냐는 질문에는 70mg/dl 미만이면 추천하지 않겠다는 의견이 23%, 100mg/dl 미만이면 추천하지 않겠다는 의견이 31%, PCSK9 억제제는 추천하지 않겠다는 의견이 23%였으며, 무조건 추천하겠다는 의견은 없었다.

설문에 참여한 전문의의 절반 이상이 100mg/dl 미만이라면 PCSK9 억제를 고려하지 않겠다고 답한 것.

최근 일부 PCSK9 억제제 관련 임상연구에서 고강도 스타틴 요법으로 LCL-c 목표가 100mg/dl 미만으로 낮아진 환자에서는 PCSK9 억제제의 이점이 크지 않다는 보고가 있었던 만큼 100mg/dl 미만의 환자에서는 큰 의미를 두지 않는 모습이다.

현재 PCSK9 억제제의 급여 조건은 LDL-c 70mg/dl을 기준으로 진행되고 있는 것으로 알려져 있어, 귀추가 주목되는 부분이다.


◇LDL-c 강하, 타이트레이션보다 초기에 강력한 옵션 필요
오히려 순차적으로 새로운 옵션을 추가하는 가이드라인과 달리, 애초에 사용 가능한 옵션을 모두 사용하는 것이 더 나을 수 있다는 의견도 나왔다.

한기훈 교수는 “개인적으로 타이트레이션하는 것은 바람직 하지 않다고 본다”며 “멀쩡하게 걸어다니는 외래 환자에게 LDL-c가 아직 높다며 주사제를 추가하겠다고 하면 받아들이기 어려울 것”이라고 지적했다.

이어 “환자의 상태에 따라 스타틴의 용량을 늘리거나 새로운 옵션을 추가하는 것 보다 입원 초기부터 강력한 옵션을 사용하는 것이 현실적”이라며 “처음부터 기본적으로 가장 높은 용량의 스타틴을 사용하고, 환자에 따라서는 PCSK9 억제제도 입원 초기부터 투약하는 것이 더 좋은 결과를 얻을 수 있다”고 강조했다.


◇아토르바스타틴, 고강도 스타틴 요법에 유리...이제 플라빅스처럼 써야
한편, 한 교수는 고강도 스타틴 요법에 있어 다른 스타틴보다 아토르바스타틴에 유리한 측면이 있다고 부연했다.

그 이유로 그는 “아토르바스타틴 80mg가 세상을 많이 바꿔왔다”면서 “상대적으로 고용량 중 안전성을 가장 많이 증명했다”고 강조했다.

나아가 “(다른 스타틴과 달리) 아토르바스타틴은 국내에 최대 용량이 도입돼 있어 80mg을 사용할 수 있다”고 현실적인 측면을 지적했다.

뿐만 아니라 아토르바스타틴은 실제 심혈관질환 2차 예방에 적응증을 보유하고 있는 스타틴 중 하나이기도 하다.

임상 현장에서 흔히 사용되고 있는 스타틴 중 일부는 2차 예방에 대한 적응증이 없지만, 잘 알려져 있지 않다.

이와 관련, 한 교수는 “심혈관질환 2차 예방을 위해서는 초기부터 고강도 스타틴 요법을 기본으로 최대한 강력한 옵션을 사용해야 한다”면서 “다시 말해, 이제는 아토르바스타틴 80mg을 클로피도그렐처럼 생각해야 한다”고 역설했다.

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의약뉴스 송재훈 기자  |  sjh1182@newsmp.com
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