오는 27일(현지시간), 스페인 바르셀로나에서 개막하는 유럽종양학회 학술회의(ESMO Congress 2019)가 2, 3세대 EGFR-TKI간 우선순위 공방으로 치열하게 달아오를 전망이다.
2세대 EGFR-TKI 지오트립(성분명 아파티닙, 베링거인겔하임)이 순차치료의 가치를 뒷받침할 근거들로 무장, 타이틀 방어에 나선다.
이에 맞서 3세대 EGFR-TKI 타그리소(성분명 오시머티닙, 아스트라제네카)는 순차치료의 한계를 드러낼 근거자료들을 대거 확보, 1, 2세대를 공략할 예정이다.
여기에 더해 1차 치료제로서 1, 2세대 EGFR-TKI보다 전체생존률을 개선했다는 FLAURA 연구로 카운터 펀치를 준비하고 있다.
이 가운데 ESMO는 29일, ‘진행성 비소세포폐암에 있어 첫 번째 EGFR-TKI 선택’을 주제로 패널토론을 개최, EGFR-TKI간의 공방에 불을 지핀다.
◇지오트립, GIDEONㆍGioTag으로 순차치료 당위성 확보
지오트립은 최근 발표된 글로벌 리얼월드(Real-World) Gio Tag과 독일 리얼월드 연구 GIDEON을 ESMO Congress 2019에서 소개한다.
두 연구는 지오트립 1차 치료 후 타그리소 2차 치료의 효과를 확인한 것으로, 아직까지 확립된 후속치료 옵션이 없는 타그리소의 한계를 파고든다.
타그리소는 1, 2세대 EGFR-TKI 치료 후 T790m 변이가 나타난 환자에 적응증을 보유하고 있지만, 타그리소 치료 실패 환자에 적응증을 보유하고 있는 치료제는 아직 전무한 상황이다.
이 가운데 GioTag은 지오트립으로 1차 치료 후 T790m 변이가 나타난 204명의 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행되고 있다.
ESMO Congress 2019에 소개된 초록에 따르면 지난해 5월 시점에서 치료실패까지의 기간 중앙값은 27.6개월이었으며, 지오트립(1차)이 11.9개월, 타그리소(2차)가 14.3개월이었고, 2년 전체생존률(OS)은 78.9%였다.
지오트립 1차, 타그리소 2차 치료의 유효성이 확인되고 있으며, 특히 치료 시작 시점에 Del19 변이 양성환자와 아시아인에서 치료실패까지의 기간이 더 길었던 것으로 확인되고 있다는 것이 연구팀의 설명이다.
GIDEON 연구는 두 가지 측면에서 타그리소 순차치료에 힘을 실었다. 하나는 GioTag와 마찬가지로 지오텍 1차 치료에 이은 타그리소 2차 치료의 유효성이 확인됐다는 것이고, 다른 하나는 타그리소가 자랑하는 뇌전이 환자에서의 효과가 지오트립에서도 확인됐다는 것이다.
순차치료에 있어서는 151명의 지오트립 1차 치료 환자 중 30명이 타그리소로 2차 치료를 받았는데, Del19 변이가 있는 경우 분석 시점에서의 무진행생존기간(PFS) 중앙값이 32.2개월, L858R은 29.8개월로 집계됐으며, G719C는 중앙값에 도달하지 않았다.
또한 30명의 24개월 전체생존률은 89.3%로 집계됐고, Del19 변이에서는 90%, L858R은 85.7%로 나타났다. 지오트립-타그리소 순차치료의 유효성이 확인됐다는 분석이다.
뇌전이 환자를 대상으로 진행된 또 다른 분석에서는 비록 1년 시점의 무진행생존률이 뇌전이가 없는 환자보다 낮았지만, 반응률(ORR)과 질병관리율(DCR)에서는 유사하게 나타났다.
이를 근거로 연구진은 뇌전이 환자에서도 지오트립이 의미있는 치료옵션이라는 결론을 내렸다.
이외에도 ESMO Congress 2019에서는 1, 2세대 EGFR-TKI로 1차 치료를 진행한 이후 2차로 타그리소를 사용해 생존율을 개선한 프랑스의 리얼월드 데이터도 소개될 예정이다. GioTag과 GIDEON 및 프랑스 리얼월드 데이터는 모두 베링거인겔하임의 후원으로 진행됐다.
◇타그리소, 일부 환자만 접근 가능한 순차치료 한계 공략
지오트립이 뇌전이 환자에서의 가능성과 순차치료에서의 유효성을 앞세운 반면, 타그리소는 순차치료가 가능한 대상이 제한적이라는 연구들을 앞세워 반격에 나선다.
이번 ESMO Congress 2019에서는 미국과 영국, 독일, 프랑스 등에서 EGFR-TKI 치료 패턴을 분석한 리얼월드 데이터들이 여러 차례 등장한다.
이 가운데 일부는 아스트라제네카가 후원했으며 일부는 후원없이 진행됐는데, 1, 2세대 EGFR-TKI를 이용해 치료를 받은 비소세포폐암 환자 중 30%정도에서만 타그리소를 이용한 후속치료가 가능했다는 결론은 동일했다.
1, 2세대 EGFR-TKI 치료 후 상당수가 사망이나 전신수행 능력평가점수(ECOG PS)가 낮아 2차 치료가 불가능했으며, 또 다른 일부는 T790m 변이 검사를 받지 못했고, 검사를 받았다 하더라도 일부는 T790m 변이 음성이어서 타그리소를 쓸 수 없었다는 것.
미국과 영국, 독일, 프랑스 4개국이 참여한 리어월드 연구에 따르면, 1, 2세대 EGFR-TKI로 치료받은 472명의 환자 중 344명에서 질병이 진행됐는데, 이 가운데 158명이 사망해 2차 치료를 받지 못했다.
또 질병이 진행된 344명 중 T790m 변이 검사를 진행한 환자는 255명(74%)이었으며, 이 가운데 129명(38%)이 양성으로 나타났고, 이 중 97명(75%)가 타그리소로 치료를 받았다.
다만, T790m 변이 검사에서 음성으로 확인된 환자 중에서도 17명(13%)가 타그리소를 투약 받았다.
결과적으로 1차 치료 후 질병이 진행된 환자 344명 중 75%만이 2차 치료를 받았고, 그 중 42%, 전체 질병 진행 환자 중에서는 32%만이 타그리소 치료의 기회를 얻을 수 있었다.
144명의 환자를 대상으로 진행된 NOWEL Network 분석에서도 2차 치료의 대상이 된 118명 중 30%는 치료를 포기하거나 전신수행 점수가 낮아 치료를 받을 수 없었고, 70%만 2차 치료를 진행했다.
이 가운데 타그리소가 허가를 받은 이후에 2차 치료를 받은 환자는 72명이었고, 이 중에서는 51명(71%)이 2차 치료를 받았는데, T790m 검사를 받은 환자는 그 중 32명(63%)에 그쳤다.
뿐만 아니라 T790m 양성으로 타그리소 대상이 된 환자는 32명 중에서도 20명(62%)에 불과했고, 실제 타그리소를 투약 받은 환자는 그 중 16명(80%)로, 타그리소 허가 이후 2차 치료 대상(72명) 중에서는 22%, 실제 2차 치료에 나선 환자 중에는 31%에 머물렀다.
283명의 환자를 대상으로 하이델베르그 대학병원에서 진행된 리얼월드 연구 역시 1, 2세대 EGFR-TKI 치료 후 질병이 진행된 203명 중 68%(139명)에서 T790m 변이 검사가 진행됐고, 이 중 65%(77명)가 T790m 양성으로 확인됐으며, 그 중에서도 65%(50명)가 타그리소 후속 치료로 이어졌다.
1, 2세대 EGFR-TKI 1차 치료에 이은 타그리소 후속치료의 이점에도 불구하고, 1차 치료 환자 283명 중 50명은 추가 치료를 받지 못하고 사망했으며, 2차 치료 대상 203명 중 25%만이 타그리소의 혜택을 얻었다는 것이 연구팀의 지적이다.
이 가운데 이탈리아 피사대학 로마노 다네시 교수의 포스터도 지오트립을 1차 치료제로 하는 순차치료 주장에 불리하게 작용할 것으로 보인다.
83명의 환자를 대상으로 1세대 EGFR-TKI인 이레사(성분명 게피티닙, 아스트라제네카)와 타쎄바(성분명 얼로티닙, 로슈), 2세대 EGFR-TKI 지오트립의 T790m 내성변이 발생률을 분석한 이 연구에서 1세대(이레사/타쎄바) 치료군의 T790m 양성률은 79%에 달한 반면, 지오트립군은 34%에 그쳤다.
지오트립의 T790m 내성 장벽이 그만큼 더 높다고 볼 수도 있지만, 이 연구에서 평균 질병진행까지의 기간(TTP)이 1세대 군에서 14.4개월, 지오트립군은 10.2개월이었다는 점을 감안하면, 1차 치료 유지기간에 이점이 없는 상황에서 후속 치료옵션까지 제한되는 결과로도 볼 수 있다.
여기에 더해 타그리소는 자신의 운신의 폭을 2차 치료제로 제한하려는 1, 2세대 EGFR-TKI에 날릴 묵직한 한방을 준비했다.
이전 치료 경험이 없는 EGFR 양성 비소세포폐암 환자 556명으로 대상으로 진행된 FLAURA 3상에서 1세대 EGFR-TKI와 비교해 기존에 발표된 무진행생존기간은 물론 전체 생존기간에서도 우월성을 입증했다는 것.
이 연구의 탑라인 리포트는 지난 8월 선공개 됐으며, 오는 29일 ESMO Congress 2019에서 ‘첫 번째 EGFR-TKI 선택’을 주제로 진행되는 패널 토론에 앞서 28일, 구체적인 데이터가 공개될 예정이다.
