건강보험심사평가원과 대한항암요법연구회가 국내 최초로 정부 용역 ‘면역관문억제제 사후평가 연구(책임연구자 강진형)’ 결과를 공개했다.
비소세포폐암 화자를 대상으로 진행된 연구 결과, 국내 급여기준 하에서 면역관문억제제는 안전성과 유효성에 있어 전향적으로 시행된 대규모 랜드마크 임상과 큰 차이가 없는 것으로 나타났다.
뿐만 아니라 급여기준이 상이함에도 불구하고 약제(키트루다, 옵디보)간 차이도 나타나지 않았다.
다시 말해 PD-L1 발현율을 근거로 한 현재의 급여기준이 면역관문억제제의 안전성과 유효성을 확보하기에 큰 무리가 없었다는 의미다.
다만, 하위 분석 결과, 면역항암제 투약에 앞서 항암화학요법에 노출된 경험이 많을수록, 또는 일상생활수행능력(ECOG PS)이 좋지 않을수록 효과가 떨어지는 것으로 나타나 보다 조기에 면역항암제를 투여해야한다는 업계의 목소리에 힘이 실릴 것으로 보인다.
◇RWD, RCT와 비교해 ORRㆍPFS 유사...OS는 다소 짧아
이번 연구는 면역항암제에 건강보험 급여가 적용된 2017년 8월 21일 이후 2018년 6월 30일까지 청구액 상위 20개 기관에서 면역항암제로 치료를 받은 이후 건강보험 급여를 청구한 진행성ㆍ전이성 비소세포폐암 환자 1181명을 대상으로 진행됐다.
따라서 대부분의 환자들은 기존에 한 차례 이상 항암화학요법을 시행한 경험이 있었고, 사용한 약제(키트루다, 옵디보, 티쎈트릭)의 급여기준에 따라 PD-L1 발현율이 일정 수준 이상이었다.
연구결과 1차 유효성 평가 변수였던 객관적반응률(ORR)은 33.6%, 질병조절률(DCR)은 64.05%로 추정됐다.
또한 면역항암제를 투약받은 환자 중 0.76%(9명)은 완전 반응(CR)에 도달했고, 28.20%(333명)은 부분반응(PR)을 획득했으며, 26.25%(310명)은 안정질병상태(SD)를 유지했으나, 30.99%(366명)에서는 질병진행(PD)이 관찰됐다.
약 10개월(315일)의 중앙 추적기간 동안 생본분석이 가능했던 1178명을 대상으로 분석된 전체생존기간(OS)의 추정된 중앙값은 10.2개월(307일)이었으며, 1년 전체 생존율은 46.57%였다.
무질병진행생존기간(PFS)의 중앙값은 5.1개월(154일)이었으며, 6개월 무질병진행률은 47.53%였다.
이에 대해 연구진은 “국내 건강보험 급여기준의 근거가 됐던 대규모 전향적 3상 랜드마크 임상연구와 비교해 유사하거나 다소 높은 수준의 고무적인 객관적 반응률 및 무질병진행생존기간을 확인할 수 있었다”고 평가했다.
반면 “전체 생존기간은 랜드마크 3상 임상연구, 특히 KEYNOTE-010의 PD-L1 50% 하휘그룹과 비교할 때 다소 실망스러운 결과”라고 분석했다.
◇ORRㆍPFS 과대 평가-OS는 과소 평가 가능성 존재
이처럼 RWD 결과가 랜드마크 임상과 차이를 보인 이유에 대해 연구진은 “실제진료현장에서 환자들이 가지는 임상적 특성이 전향적 연구와 구별되기 때문”이라고 설명했다.
특히 이번 연구에서는 ▲과거 항암치료 횟수 ▲불량한 일상생활 수행능력 ▲고령 ▲흡연력 ▲편평상피세포암 등이 면역항암제 치료의 불리한 예후로 꼽혔는데 이번 연구에 포함된 환자들은 이전의 랜드마크 임상과 비교해 이러한 환자들의 비율이 더 높았다는 지적이다.
실제로 거의 모든 환자들의 ECOG PS가 0또는 1이었던 KEYNOTE-010 연구와 비교하면 이번 RWD 연구에 포함된 환자들은 ECOG PS가 0인 환자는 3%에 불과했고, ECOG PS 2인 환자는 10%에 달했다는 것이 연구팀의 설명이다.
뿐만 아니라 평균 연령도 약 67세로 KEYNOTE-010 임상의 63세보다 다소 높았고, 남성환자가 약 80%였으며, 이전에 2종류 이상의 항암치료를 받은 환자의 비율이 42%에 달해, 70%의 환자가 항암치료를 1차례만 받았던 KEYNOTE-010에 비해 항암치료 이력도 더 많았다.
이에 연구진은 “진행성/전이성 비소세포폐암 환자들의 생존기간을 보다 효과적으로 연장시키기 위해서는 좀 더 조기에, 전신상태가 상대적으로 양호한 환자군을 대상으로 면역관문억제제를 선택 투약하는 것이 필요할 것”이라고 강조했다.
다만 이번 연구에서는 생존추적기간 중앙값이 대부분의 랜드마크 임상연구와 비교해 상대적으로 짧았던 만큼, 실제보다 저평가됐을 가능성도 있다고 지적했다.
반면, 랜드마크 임상보다 더 높았던 객관적반응률 및 질병조절율은 오히려 과대평가됐을 가능성을 지적했다.
33.6%의 객관적반응률과 60%가 넘는 질병조절률은 종양반응 평가가 불가능했던 환자(163명)들이 배제된 수치로, 이들을 포함하면 객관적반응률은 28.96%로 떨어진다는 것.
특히 연구진은 “종양반응 평가가 불가능했던 환자들은 상대적으로 ECOG PS가 상대적으로 불량해 상당수가 치료 조기에 사망했던 점을 감안하면, 객관적반응률이 일부 과대평가 가능성을 고려해야 한다”고 지적했다.
◇키트루다-옵디보 임상적 차이 없어...면역항암제 급여 기준 타당성 반증
그럼에도 불구하고 연구진은 “이번 연구에서확인된 상대적으로 양호한 객관적반응률 및 무질병진행생존기간의 중앙값은 PD-L1 발현율을 근간으로 한 선별적 환자군에서의 임상적 효용성을 반영한다고 볼 수 있다”고 의미를 부여했다.
흥미로운 부분은 항암치료 이력이 있는 환자에서 PD-L1 발현율 50% 이상에 가치를 확인한 키트루다와 달리 옵디보는 PD-L1 발현율과 무관함을 강조하고 있음에도 PD-L1 발현율 10%를 기준으로 적용하고 있는 현재 급여기준이 이번 연구를 통해 타당성을 확보했다는 점이다.
연구진은 “이번 연구에서는 두 가지 면역항암제(키트루다, 옵디보)의 보험급여기준인 PD-L1 발현율과 그 평가방법이 상이했음에도 불구하고, 보험급여로 2차 이상의 치료제로 투약된 두 약제 사이에 유의한 임상적 효용성과 독성의 차이는 확인되지 않았다”면서 “이러한 결과는 약제의 효용성 측면에서 비소세포폐암 환자에 대한 면역항암제 보험급여기준의 타당성을 일부 반증한다”고 강조했다.
◇자가면역질환 환자 및 면역관련 이상반응 환자는 적극적 치료 필요
이외에도 연구진은 이번 연구를 통해 면역관련 이상반응(irAE)과 잠재적 바이오마커 등에 관한 몇 가지 의미 있는 결과를 도출했다고 밝혔다.
우선 잠재적 바이오 마커와 관련, 연구진은 “면역관문억제제의 효용성을 예측하는 국내형 잠재적 바이오마커 분석에서 다변수 분석에서는 유의성을 획득하지 못했으나 고령, 진행 TNM 병기 이외에도 뼈 또는 뇌 전이를 동반한 환자의 경우 불량한 전체생존기간 및 무질병진행생존기간이 예측됐으며, EGFR 변이는 불량한 무질병진행생존기간과의 연관성을 보여주어 이들을 잠재적 예측 바이오마커로 제시할 수 있을 것”이라며 “따라서, 해당 임상병리학적 위험요인을 갖는 환자군에 대한 면역항암제 치료시에는 보다 면밀한 분석과 신중한 접근과 판단이 필요하다”고 평가했다.
이어 “면역관련 이상반응 발현은 일관되고 유의하게 우수한 객관적 반응률 및 생존 결과를 예측하는 주요 예측 바이오마커로 확인됐고, 무엇보다 전체생존기간의 다변수 분석에서도 독립적 예측인자로서 그 중요성이 크다고 판단된다”며 “이에 실제 임상에서도 면역항암제 치료 과정에서 면역관련 이상반응 발현시 보다 적극적인 개입을 통한 처치 및 관리로 면역항암제의 치료가 지속될 수 있도록 노력을 기울일 필요가 있다”고 강조했다.
뿐만 아니라 고령 환자 및 과거 혹은 현재 자가면역질환을 동반한 환자에서도 면역관련 이상반응 발생률이 높아지지 않은 것으로 확인되고 있어 이들에게도 보다 적극적인 치료전략이 필요하다는 것이 연구진의 설명이다.
끝으로 연구진은 “진행성 및 전이성 비소세포폐암 환자가 2차 이상의 치료제로 면역항암제를 선택해 치료받을 때 객관적 반응을 획득하거나 안정질병상태에 도달하는 것은 포괄적인 의미에서 면역항암제 치료의 내구성 및 성공적인 치료결과를 예측하는데 매우 중요한 요소을 확인했다”며 “또한, 면역항암제치료 이후 객관적 종양반응 혹은 안정질병상태에 도달하는 환자에 대해 면역항암제로 인해 소요되는 국가적 의료비용을 보다 정확하게 산출함으로써 면역항암제 치료전략 및 급여수준 설정에 기여할수 있을 것”이라고 기대를 밝혔.
