“NEJM과 ESC 모두 알리로쿠맙(제품명 프랄런트)이 사망률 감소에 관련성을 보인 것으로 인정했다.”

강력한 LDL-c 감소효과에도 불구하고 여전히 희귀질환분야로 활동폭이 제한되어 있는 PCSK9 억제제들이 조금씩 만성질환으로 입지를 넓히고 있다.

최근 사노피의 PCSK9 억제제 프랄런트는 ‘확립된 죽상경화성 심혈관계 질환(ASCVD)을 가진 성인 환자에서 LDL콜레스테롤 수치를 저하시킴으로써 심혈관 위험을 감소시키기 위해 다른 위험 인자들의 교정에 대한 보조요법’이라는 적응증을 추가했다.

앞서 프랄런트는 1년 이내에 급성관상동맥증후군 겪은 1만 8924명의 환자를 대상으로 진행한 ODYSSEY OUTCOMES 임상을 통해 ASCVD 환자의 심혈관질환 위험 감소 효과를 입증한 바 있다.

이 연구에서 프랄런트를 투여받은 환자들은 주요 심혈관계 사건 위험이 15% 감소했으며, 뇌졸중 위험은 27%, 비치명적 심장발작 위험은 14%, 입원을 요하는 불안정 협심증 위험은 39% 감소한 것으로 분석됐다.

심혈관질환으로 인한 사망과 모든 원인으로 인한 사망은 통계적 유의성에 도달하지는 못했다. 그러나, 모든 원인으로 인한 사망에서는 연관 가능성을 확인했으며, 이에 학계에서도 프랄런트의 사망률 감소 효과를 인정하고 있다는 것이 이 연구를 진행한 미국 콜로라도대학교 그레고리 G 슈워츠 교수의 설명이다.

특히 급성관상동맥증후군 치료 후 기저 LDL-c 수치 또는 LP(a) 수치가 높거나 당뇨병을 동반한 경우 등 심혈관질환 고위험군일수록 프랄런트의 가치는 더욱 빛났다고 내세웠다.

◇ESC, LDL-c 목표 강화...스타틴만으로는 한계
사노피는 6일, 서울 여의도 IFC에 ODYSSEY OUTCOMES 임상연구의 공동 책임연구자인 미국 콜로라도대학교 그레고리 G 슈워츠 교수를 초청, 연구의 의미를 조명하는 미디어 세미나를 개최했다.

슈워츠 교수에 따르면, 최근 유럽심장학회(ESC)는 가이드라인 개정을 통해 급성심근경색증 환자의 LDL-c 목표 수치를 기존 70mg/dL에서 55mg/dL 이하로 강화했다.

아직까지 LDL-c 수치의 하한선에 대해 명쾌한 답을 얻지 못한 상황이지만, 낮으면 낮을수록 좋다는 견해가 주를 이루고 있는 가운데 IMPROVE-IT 등을 통해 확인된 근거로 55mg/dL까지는 이득이 더욱 크다는 판단에 따른 것이다.

하지만 가뜩이나 70mg/dL도 달성하기 어려운 상황에서 55mg/dL에 이르기란 스타틴만으로는 한계가 있다는 지적이다.

슈워츠 교수는 “고강도 스타틴 요법 등을 통해 55mg/dL을 달성하는 비율은 35% 미만”이라며 “나멎 환자들은 목표 달성을 위해 스타틴 외에 다른 방법이 더 필요하다”고 강조했다.

이 가운데 PCSK9 억제제들은 이전의 연구를 통해 스타틴에 더해, 혹은 스타틴 불내성 환자에서 강력한 LDL-C 강하효과를 입증해 왔다.

나아가 최근에는 ASCVD 환자에서 LDL-C 강하 효과는 물론, 실제 심혈관계 사건 감소 효과까지 입증하며 가치를 높여가고 있다.

◇프랄런트, ASCVD환자 ’모든 원인으로 인한 사망‘ 감소 연관성 보여
다만, PCSK9 억제제별로 임상연구에서 확인된 심혈관계 사건 감소 효과에는 다소 차이가 나타나고 있다.

이 가운데 레파타는 FURIER 연구에서 급성심근경색과 뇌졸중을 줄여 한 발 먼저 ASCVD 관련 적응증을 획득했다.

이와는 달리 프랄런트는 ODYSSEY OUTCOMES 임상에서 급성심근경색과 뇌졸중은 물론 불안정 협심증도 줄인 것으로 나타났다.

수치상으로는 두 연구 모두 심혈관계 사건 위험 감소율이 비슷하게 나타났으나 레파타는 급성심근경색 감소율에서 프랄런트는 협심증 감소율에서 조금 더 높은 수치를 보였다.

이와 관련 슈워츠 교수는 “급성심근경색에서 보여준 수치는 크지 않다”면서 “반면, 협심증에서의 차이는 상당히 크게 나타났는데, 이는 ODYSSEY OUTCOMES 연구 설계 당시 협심증에 대해 상당히 까다롭게 설정했기 때문”이라고 설명했다.

오히려 보다 주목할 만한 부분은 사망률 데이터라는 것이 그의 설명이다. 두 연구에서 나타난 사망률 감소효과에 차이가 있다는 분석이다.

실제로 FURIER 연구에서 레파타의 심혈관질환으로 인한 사망이나 모든 원인으로 인한 사망의 위약군 대비 상대 위험비(HR)는 모두 1을 넘어선 반면, ODYSSEY OUTCOMES 연구에서 프랄런트는 모두 1을 하회했다.

다만, ODYSSEY OUTCOMES 연구 역시 p밸류가 0.026으로 보기에 따라서는 평가가 엇갈릴 수 있다는 설명이다.

그는 “프랄런트 역시 심혈관 질환으로 인한 사망에서는 통계적 유의성이 나타나지 않았으나 모든 원인으로 인한 사망에서는 ‘nominal p-value'로 가능성을 보였다”고 강조했다.

통계적 유의성에 대한 해석에는 이견이 있을 수 있지만, 학계에서는 이를 ‘사망률 감소에 연관성이 있는 것으로' 인정하고 있다는 것이 그의 설명이다.

슈워츠 교수는 “NEJM에서도 이 연구에 대해 프랄런트가 모든 원인으로 인한 사망을 줄였다고 썼고, ESC 역시 새로운 가이드라인에 이러한 문구를 포함했다”며 “Circulation지 역시 같은 입장을 취하고 있다”고 강조했다.

◇프랄런트, 고위험군에서 더 큰 이득...비용효과성 고려해 적절한 환자군 선정해야
특히 ODYSSEY OUTCOMES 연구의 하위분석에서는 기저 LDL-c 수치나 LP(a) 수치가 높거나 당뇨병이 있는 경우, 다혈관질환이 있는 경우 등 고위험군일수록 프랄런트의 심혈관계 사건 감소효과가 크게 나타났고 시간이 흐를수록 차이는 더욱 벌어졌다.

슈워츠 교수는 “PCSK9 억제제의 높은 약제비 부담을 고려하면 보다 효과적일 수 있는 환자를 찾아내는 것은 중요하다”고 하위분석 결과에 의미를 부여했다.

이어 “하위분석 결과를 보면 기저 LDL-c 수치가 100mg/dL 이상인환자, 당뇨병이 있는 환자, LP(a) 수치가 높은 환자, 다혈관질환이 있는 환자 등에서 더 큰 효과를 보였다”며 “이러한 환자들에서 스타틴만으로 목표 LDL-c 수치에 도달하지 못한 경우 프랄런트를 추가하는 것을 우선적으로 고려해야 한다”고 강조했다.

반면, 하위분석에서는 기저 LDL-c 수치가 100mg/dL 미만인 경우 위약군과 큰 차이를 보이지 않았는데 이에 대해서도 신중하게 접근해야 한다고 지적했다.

일단 그는 “LDL-c 수치가 100mg/dL 미만이고 당뇨병도 없고, LP(a) 수치도 높지 않다면 프랄런트의 이점이 크지 않을 것”이라고 전제했다.

그러나 “LDL-c 수치가 100mg/dL 미만이라 하더라도 당뇨병이 있거나 LP(a) 수치가 높은 경우 심혈관계 사건의 위험이 높아진다”면서 “그 교집합에 있는 환자들의 심혈관 사건 위험을 스코어링하고 그에 대해 추가적인 연구를 진행할 필요가 있다”고 덧붙였다.