“전이성 대장암 치료엔 회색지대(Gray Zone)가 존재하고 있다.”
최근 희귀ㆍ난치 질환에 대한 보장성이 강화되면서 상대적으로 비희귀질환에 그림자가 드리워지고 있다.
제약사들이 경쟁 약물이 적은 희귀질환으로 눈길을 돌리고, 정부의 정책도 희귀질환으로 무게중심을 옮기면서 과거와 달리 희귀ㆍ난치 질환 치료제에 대한 접근성은 크게 개선됐다.
반면, 생존율이 높거나 치료제가 많아 한때 ‘행복한 암’이라고도 불렸던 일부 암종은 오히려 관심 밖으로 밀려나며 접근성이 떨어지는 현상이 심심치 않게 나타나고 있다.
위험분담계약제 첫 주자로 일찌감치 표적치료시대가 열렸던 대장암 역시 비슷한 길을 걸어가고 있다.
1, 2차 표적치료제에 대한 접근성은 개선됐지만, 3차 이상에서는 유일한 치료 옵션인 스티바가(성분명 레고라페닙, 바이엘)가 국내 허가 이후 만 5년이 흐른 지금까지도 급여권에 이르지 못하고 있다.
임상적 효과가 입증된 치료제가 있음에도 불구하고, 접근성은 보장받지 못하고 있는 상황. 고려대학교 구로병원 종양내과 오상철 교수는 이러한 상황을 두고 ‘그레이 존’이라고 지적했다.
그레이 존의 사전적 의미는 ‘이도 저도 아닌, 애매한 상태’다. 치료 방법 자체가 마땅치 않은 ‘사각지대(Dead Zone)’와는 달리 효과적인 옵션이 있음에도 실질적으로는 접근하기 어려운, 접근성 향상이 절실하지만 희귀질환이 아니라는 이유로 관심 밖으로 밀려난, 전이성 대장암 3차 이후 치료 현실이 딱 그러하다는 의미다.
의약뉴스는 지난 17일, 서울 모처에서 오상철 교수를 만나 전이성 대장암 치료 옵션으로서 스티바가의 임상적 가치와 현실적 과제를 들어봤다.
◇전이성 대장암 환자, 1-2차 치료 후에도 컨디션 좋아...3, 4차 옵션 접근성 높여야
오상철 교수와는 전이성 대장암 표적치료에 처음으로 건강보험 급여가 적용되기 시작한 지난 2014년 이후 5년 만의 재회다.
당시 그는 얼비툭스(성분명 세툭시맙, 머크)와 아바스틴(성분명 베바시주맙, 로슈)의 연이은 급여 진입에도 불구하고 첫 선택에 따라 후속 치료옵션이 제한되는 불합리한 급여기준에 문제를 제기했다.
5년 만에 다시 만난 그는 전이성 대장암 치료옵션이 여전히 제한적이라고 목소리를 높였다. 1, 2차 옵션에 대한 접근성은 잘 보장되고 있지만, 3차 이상에서는 장벽이 존재하고 있다는 지적이다.
오 교수는 먼저 “현재 국내에서 3차 이상의 대장암 환자를 대상으로 허가를 받은 약제는 스티바가가 유일하고, 글로벌 가이드라인에서도 권고하고 있는 약제”라며 “하지만 급여가 인정되지 않아 경제적으로 여유가 없는 환자들에게는 제한이 있다”고 지적했다.
1, 2차 치료제에 대한 접근성 향상으로 개선된 환자의 예후만큼, 이제는 3차 치료제에 대한 접근성을 심각하게 고민해야할 시점이라는 것.
그는 “전이성 대장암 1,2차 항암 치료 단계에서 쓰이는 약제들이 전체 생존기간(Overall Survival, OS)을 상당히 연장시키는 편”이라면서 “전체 생존기간을 2년 반에서 3년까지 연장시키도 하며, 그렇기 때문에 한편으로는 대장암 환자들이 다른 암종에 비해서 상대적으로 더 건강한 상태로 3차, 4차 치료 단계에 이르게 되는 경우가 많은 것이 특징”이라고 전제했다.
이어 “비교적 건강한 상태이기 때문에 3차 이상의 치료를 지속적으로 받기 원하는 환자들이 많은데, 도리어 의료진이 더 이상 제시할 옵션이 없어서 치료를 중단하게 되는 것이 현실”이라며 “1~2차 치료로 인해 전이성 대장암의 예후가 점차 좋아지고 있고 젊은 대장암 환자들이 늘어나는 상황 속에서, 꾸준한 재발과 그로 인한 사망 위험에 노출된 환자들을 위한 3차 이상의 치료 옵션에 대해 환자들이 보다 쉽게 접근할 수 있도록 하는 것이 필요한 시점”이라고 역설했다.
◇3차 이상에서 스티바가 이상의 효과 보인 약제 없어...수치보다 임상적 가치에 주목해야
스티바가는 국내 뿐 아니라 글로벌 가이드라인에서도 사실상 3차 이상의 전이성 대장암 치료에 거의 유일하게 권고되고 있는 약제다.
젤로다(성분명 카페시타빈, 로슈) 역시 3차 이상에서 사용 가능하긴 하지만, 이전에 이미 노출된 환자에게는 큰 효과를 기대하기 힘들어 사실상 스티바가가 유일한 옵션이라는 설명이다.
실제로 스티바가는 주요 글로벌 3상 임상에서 위약군과 비교해 무진행 생존기간 중앙값(median Progression Free Survival, mPFS)과 전체 생존기간 중앙값(median Overall Survival, mOS)을 개선하는 것으로 확인됐다.
다만, 적지 않은 차이를 보인 상대위험비(Hazard Ratio, HR)와 달리 중앙값의 절대수치가 크지 않다는 이유로 급여 진입에 발목을 잡혀왔다.
여러모로 과거 간암에서 넥사바(성분명 소라페닙, 바이엘)의 역사와 닮았다. 10년 전, 넥사바 역시 위약군과의 절대수치 차이가 크지 않다는 이유로 급여 진입에 난항을 겪었지만, 10년이 지난 지금까지 후발주자들이 넥사바를 넘어서지 못하면서 재조명을 받고 있다.
스티바가 역시 절대수치의 차이가 크지 않다는 이유로 홀대를 받았지만, 대장암 3차 치료 옵션의 자리를 5년 이상 홀로 지켜왔다.
이와 관련 오 교수는 “임상연구에 기반해 절대적인 수치를 비교했을 때, 위약군 대비 얼마나 격차가 벌어졌는가 보다 그 수치가 나타내는 통계학적 의미(meaning)가 더욱 중요하다”며 “임상연구에서 나타난 수치는 치료 효과가 아주 좋았던 환자와 그렇지 않은 환자까지 광범위하게 포함된 결과이기 때문에, 모든 환자가 그 정도의 효과를 보는 것이라 오해해선 안된다”고 역설했다.
이어 “진료 현장에서 환자들을 만나는 임상의로서 개인적인 경험을 이야기하자면, 실제 우리 병원에서 스티바가로 치료 받는 환자 중 1년 넘게 좋은 상태를 유지하며 치료 받는 분도 많다”면서 “아직 급여권에 포함되지 못해 경제적 부담을 겪는 환자도 있고, 항암 치료를 힘들어하는 환자도 있지만, 치료 효과가 좋아 이런 상황들을 잘 컨트롤하면서 오랫동안 스티바가를 사용하는 환자들이 많다”고 전했다.
뿐만 아니라, 아직까지 스티바가보다 나은 치료성적을 보여준 옵션도 부재하다는 것이 오교수의 지적이다.
그는 “여러 에비던스를 고려했을 때 현재 전이성 대장암 3차 이상의 치료 단계에서 스티바가 이상의 치료 효과를 나타내는 약제는 없다”면서 “면역항암제가 있기는 하지만 굉장히 적은 빈도의 환자(3~5%)에서만 효과가 있기 때문에, 아직까지 국내에서 스티바가 외에는 3차 단계 이상의 전이성 대장암 환자를 대상으로 효능, 효과와 안전성을 입증하고 식약처 허가를 획득한 표적항암제가 없다고 볼 수 있다”고 강조했다.
이어 “다른 암종에서도 임상연구 데이터 상 위약군 대비 1~2개월 수준의 격차를 보이는 치료제들이 많은데 비교적 제한 없이 잘 쓰이고 있다”면서 “그런데 전이성 대장암에서는, 특히 3차 치료 단계에서는 보다 타이트한 기준으로 평가가 이뤄지고 있는 것 같아 아쉬운 마음이 든다”고 지적했다.
나아가 “그나마도 경제적 여유가 있는 환자들만 치료를 이어가고 있어 임상의로서 안타까울 때가 많다”며 “환자들을 매번 마주하는 의료진 입장에서는 치료 옵션이 가능한 많은 것이 좋은데, 나름대로 건강한 환자에게 더 이상 치료 옵션이 없다고 말해야 할 때 그 무게감이 상당하다”고 토로했다.
◇스티바가, 반응 좋은 환자에서 생존기간 개선 효과 커
오 교수는 임상연구에서 나타난 1개월 여의 생존기간 개선 효과가 실제 임상 현장에서의 가치를 모두 반영하지는 못한다고 지적했다. 실제 임상 현장에서의 가치는 그보다 크다는 설명이다.
그는 “임상연구 데이터만 보면 위약군 대비 전체 생존기간의 격차가 크지 않았지만 진료 임상 현장에서는 그보다 더 유의미한 결과를 다수 관찰했다”면서 “임상연구에서도 경우에 따라서는 전체 생존기간 중앙값(mOS)이 8~9개월로 나타난 환자들도 있었고, 치료제가 잘 맞는 사람들은 1년 반씩 그 기간이 지속되는 경우도 있었는데, 만약 그 환자가 치료제를 안 썼다면 생존기간이 3~6개월에 그쳤을 것”이라고 지적했다.
이어 “보통 암환자들이 6주마다 CT를 찍는데, 임상연구 데이터에서 나타난 1개월 남짓이라는 기간은 한 번 CT를 찍을 때 진행 병변(Progress Disease, PD)이 나타나는 것으로도 볼 수 있다”면서 “그런데 임상 현장에서는 그 기간 동안 증상도 좋아지고 누워 지내던 환자들이 걸어 다니고 여행을 다니는 경우도 많다”고 강조했다.
동일한 검사시점에서 병변이 진행된 것으로 확인됐다 하더라도, 치료를 받지 않은 환자들이 병상에 누워 지냈을 시기에 치료를 받은 환자들은 정상적인 삶을 영위할 수 있다는 것.
오 교수는 “치료를 받으면서 비교적 건강한 상태로 가족들과 좋은 추억을 쌓을 수 있다면 얼마나 좋겠나”라며 “치료제에 잘 반응할 수 있는 환자들을 선별하는 과정이 중요하고 이와 관련된 후속 연구도 필요하겠지만, 아직 그런 연구가 없는 지금 시점에서는 일단 해당 치료를 필요로 하는 모든 환자들에게 치료 기회를 주는 것이 필요하다”고 역설했다.
다른 한편으로는 “심평원의 엄격한 모니터링과, 병원에서 치료 6주 후 CT로 병변을 확인하여 효과를 판단하는 등 현행 시스템을 십분 활용해 일단 약제를 써보고 리얼월드 데이터(RWD)를 기반으로 치료 효과가 나타나는 환자들에게는 계속 부담 없이 치료를 할 수 있도록 기회를 제공하고, 그렇지 않은 환자는 본인부담금을 늘리는 등 방법으로 치료 지속 여부를 선택할 수 있도록 할 수도 있을 것”이라고 대안을 제시했다.
◇임상적 가치 못지않게 사회적 가치도 고려해야
여기에 더해 오 교수는 치료제가 지닌 사회적 가치에도 주목해야 한다고 당부했다. 치료 부담을 고려할 때 사회 전체적인 효율성도 함께 생각해야 한다는 지적이다.
그는 “막다른 골목에 있는 환자들에게 치료 옵션을 제공하지 않으면, 아예 치료를 포기해버리거나 혹은 치료 효과가 확인되지 않은 민간요법으로 내몰리게 된다”며 “민간요법이나 불필요한 입원비 등에 의료비를 지출하도록 하는 것, 항암제를 쓰지 않아 발생하는 문제로 인해 환자와 그 보호자들이 함께 시간과 마음을 쓰고 고생하는 것 등을 고려하면 항암제를 쓰는 것보다 쓰지 않음으로써 사회가 전체적으로 떠안아야 할 손해가 더욱 막대하다”고 꼬집었다.
이어 “사회 전체적인 효율성을 생각할 때, 불필요한 의료 수요를 부담하는 것보다는 그 재정으로 오히려 치료 효과가 있는 약제를 쓸 수 있도록 하는 것이 도리어 합리적”이라고 강조했다.
특히 오 교수는 상대적으로 젊은 환자가 많고, 1, 2차 치료 이후에도 전신 상태가 좋은 환자들이 많은 대장암의 특성을 고려하면, 3차 이후의 치료 옵션의 가치에 대해 보다 심도 있게 고려할 필요가 있다고 목소리를 높였다.
종양 크기 변화에 집중하는 임상데이터보다, 실제 환자의 삶의 질 변화에 주목해야 할 필요가 있다는 지적이다.
그는 “몇 개월 더 사는 것도 중요하지만, 그 몇 개월을 안 아프고 더 건강하게 버티는 것도 중요하다”며 “임상데이터에서는 암의 크기가 줄어들지 않았더라도 막상 환자 본인이 느끼는 컨디션은 더 좋아질 수 있다는 것을 간과할 수 있다”고 지적했다.
이어 “3차 이상 단계의 치료에서는 더 오래 사는 것이나 암이 줄어드는 것 못지않게 환자가 스스로 느끼는 컨디션의 변화도 상당히 중요한데, 스티바가는 용량 조절 등을 통해 환자의 상태에 따른 맞춤 치료를 진행하여 환자에게 큰 부담 없이 사용할 수 있는 치료제”라며 “자주 간과되지만 중요한 것이 환자의 삶의 질인데, 개인적으로는 암 환자에게는 항암치료를 통해 가장 좋은 삶의 질을 제공할 수 있다 생각한다”고 밝혔다.
◇확률 높은 방향 선택하는 것이 합리적...정부의 패러다임 전환 필요
마지막으로 오 교수는 정부의 급여 정책에도 패러다임 전환이 필요하다고 지적했다. 임상연구에서 나타나는 절대 수치에 집중할 것이 아니라, 환자들이 보다 나은 선택을 할 수 있도록 통계적 차이가 입증된 약제에 접근성을 보장해야 한다는 주문이다.
그는 “사실 임상연구 데이터에서 나타난 전체 생존 기간(OS)의 절대값은 의미가 없다고 생각한다”면서 “환자군이 많으면 많을수록 위약군과 대조군 간에 절대값의 간격이 좁아지기 때문에, 그 차이가 1개월이냐 10개월이냐 자체는 별로 중요하지 않다”고 지적했다.
오히려 “나이, 성별, 암의 성격과 상태 등 굉장히 다른 변수를 가진 환자들을 모집해서 하는 임상연구인데 1개월이라도 차이가 있다면 의미가 있는 것”이라고 역설했다.
실례로 그는 “스티바가 임상연구의 하위 분석 결과를 보면 16개월까지 생존한 환자도 있는데, 그 환자조차도 처음 치료를 시작할 때는 그 정도의 기대가 없었을 것”이라며 “그래서 만약 스티바가를 사용하지 않았다면, 그 환자는 1년 넘게 생존을 유지할 수 없었을 것”이라고 꼬집었다.
이에 “임상 연구에서 나타난 절대값에 너무 집중할 필요가 없다”면서 “효과가 좋을 수도 있는 환자를 지레 배제하면 혁신이 일어날 수 없다”고 강조했다.
이어 “비유를 하자면, 갈림길에서 오른쪽 길과 왼쪽 길을 선택해야 할 때 그 차이가 0.1% 밖에 나지 않는다고 해서 지레 선택을 안 할 순 없는 것 아닌가”라며 “ 0.1% 라도 더 좋은 길이 있다면 그 길을 100%로 믿고 가야 하는 것이다. 실제 어떤 환자들은 그 길을 선택하면 효과가 아주 좋을 수 있다”고 부연했다.
뿐만 아니라 그는 “국가의 철저한 모니터링 하에 약제가 사용되는 한국 같은 시스템에서는 가이드라인이 유연해야 한다”며 “국가의 허가제도 하에 3차 이상의 단계에 있는 환자들이 실질적으로 사용할 수 있는 약제가 현재 스티바가 밖에 없는데, 막상 접근성 보장은 요원하다는 것은 문제가 있다”고 지적했다.
이어 “보편적 행복권, 건강권 측면에서 벼랑 끝에 있는 환자에게 더 많은 기회를 줄 수 있도록 정부의 패러다임 전환이 필요한 시점”이라면서 “이런 관점의 전환이 이루어 질 때 제약사들도 보다 좋은 약제를 개발하기 위한 연구개발에 비용을 쓰고, 그럼으로써 국민에 건강 수준이 향상되는 선순환이 이뤄지게 되며, 사회 구성원들 역시 사회의 전체적인 선순환을 위해 더 많은 비용을 지불하겠다는 합의(consensus)가 점차 이뤄지고 있다는 것이 개인적인 생각”이라고 덧붙였다.
