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교토의대 모토무 하시모토 교수고령화 시대의 RA치료제, 핵심은 ‘안전성’
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발행 2019.07.15  06:37:52
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“고령 환자에게는 아바타셉트가 가장 적합하다.”

류마티스 관절염 치료제 시장이 빠르게 변화하고 있다.

다양한 계열, 다양한 제형의 치료제들의 대거 등장하며 환자의 상태와 처한 상황에 최적화된 약제를 선택할 수 있는 시대로 접어든 것.

불과 10년 전만 하더라도 TNF-α 억제제의 건강보험 급여 적용을 위해 치열하게 싸워야 했고, 이후에도 TNF-α 억제제간 스위치 제한, 건강보험 급여 적용 기간 제한 등 불합리한 급여기준을 바로잡기 위해 고군분투해야 했다.

그렇게 난맥을 하나하나 해결해 나가는 사이, 작용 기전은 물론 투여 경로와 가격 등 다양한 캐릭터의 치료제들이 대거 등장했다.

여기에 더해 10여년 간 리얼월드 데이터들이 축적되며 환자의 상황에 따라 최적의 치료제를 선택할 수 있는 환경이 조성됐다.

그러나 빠르게 진행되고 있는 초고령화 속에서도 고령 류마티스 관절염 환자를 위한 약제의 선택 기준에 대해서는 아직 데이터를 얻지 못한 상황.

이 가운데 우리보다 빠르게 초고령화가 진행되고 있는 일본에서는 ‘고령 류마티스 관절염 환자’를 대상으로 한 코호트 연구를 진행, 그 결과를 공개해 눈길을 끌었다.

의약뉴스는 최근 서울에서 진행된 류마티스 전문가 포럼에서 일본 레지스트 연구 결과를 소개하기 위해 내한한 교토의대 류마티스 질환 첨단의학과 모토무 하시모토 교수를 만나 이 연구의 배경과 의미를 들어봤다.

▲ 류마티스 관절염 치료제 시장이 빠르게 변화하고 있다. 다양한 계열, 다양한 제형의 치료제들의 대거 등장하며 환자의 상태와 처한 상황에 최적화된 약제를 선택할 수 있는 시대로 접어든 것. 이 가운데 우리보다 빠르게 초고령화가 진행되고 있는 일본에서는 ‘고령 류마티스 관절염 환자’를 대상으로 한 코호트 연구를 진행, 그 결과를 공개해 눈길을 끌었다. 의약뉴스는 최근 서울에서 진행된 류마티스 전문가 포럼에서 일본 레지스트 연구 결과를 소개하기 위해 내한한 교토의대 류마티스 질환 첨단의학과 모토무 하시모토 교수를 만나 이 연구의 배경과 의미를 들어봤다.

◇초고령화로 고령 RA환자도 늘어
10년간 진행된 일본 코호트는 65세 이상 고령 RA환자를 대상으로 생물학적 제제 선택 경향과 약물 지속율을 분석(drug continuation rates)한 연구다.

우리에겐 생물학적 제제에 대한 접근성 자체가 논란이 되었던 시기, 일본은 한 발 앞서 고령 환자에 대한 해답을 찾아 나선 것.

이와 관련 하시모토 교수는 “익히 아시는 것처럼 일본은 아시아에서 뿐 아니라 전세계적으로도 가장 초고령화된 사회 중 하나로, 인구가 초고령화 되다 보니 자연히 고령 류마티스 관절염 환자도 상당히 많아진 상황”이라며 “2000년대 초반까지는 보통 류마티스 관절염 초발 연령이 50세 정도였다면, 현재는 60세 정도로 높아졌다”고 고령환자를 대상으로 연구를 진행하게 된 배경을 설명했다.

특히 그는 “고령이 되면 동반질환도 많아지고 감염 위험도 높아진다”며 “이런 맥락에서 다기관 레지스트리 연구를 통해 10년 간 65세 이상 고령 류마티스 관절염 환자의 생물학적 제제 선택 경향 및 약물 지속율을 분석했다”고 소개했다.

이어 “저희 교토대학교를 포함해서 6개 대학이 이 연구에 참여했는데, 저희 대학교의 경우 간사이 지역에 있는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 레지스트리 연구를 진행했다”며 “2000명 정도 되는 환자들의 생물학적 제제 사용 증례 4000건 정도를 분석할 수 있었다”고 전했다.

◇오렌시아, 다양한 생물학적 제제 중 월등한 치료유지율 보여
연구 결과는 상당히 흥미로웠다. 우리나라에서는 여전히 TNF-α 억제제들이 시장을 장악하고 있지만, 일본에서는 첫 치료제로 오렌시아(성분명 아바타셉트, BMS)를 선택하는 환자들이 40%에 달했다.

그만큼, 일본에서는 고령 류마티스 관절염 치료제 환자에게 오렌시아를 가장 적합한 약제로 판단하고 있다는 분석이다.

하시모토 교수는 “연구 결과, 아바타셉트가 1차 치료 생물학적 제제 중 가장 많이 처방되고 있는 것으로 나타났는데, 이는 고령 환자에서의 효과와 안전성 프로파일을 종합적으로 고려했을 때 아바타셉트가 가장 적합한 약제로 평가되고 있는 결과”라고 의미를 부여했다.

특히 “치료제들을 전반적으로 분석한 결과, TNF 억제제 계열 내에만 5가지 종류가 있었지만 아바타셉트와 토실리주맙(tocilizumab)이 가장 월등한 치료 유지율을 보인 것으로 확인됐다”면서 “65세 이상 고령 환자들만 보면 높은 치료 유지율을 보인 것은 아바타셉트가 유일했다”고 강조했다.

하시모토 교수는 “치료 유지율은 효과와 안전성이 함께 반영된 지표라는 점에서 아바타셉트가 연령에 관계없이 일정한 효과를 보이며, 우수한 안전성 프로파일을 갖고 있기 때문에 가능한 결과”라고 강조했다.


◇오렌시아, Biologics-free remission에도 유리
일본 레지스트리 연구와는 별도로 하시모토교수는 간사이 지역 6개 대학병원들과 함께 고령 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 ANSWER 코호트 연구를 진행했다.

▲ 하시모토 교수는 “65세 이상 고령 환자들만 보면 (다양한 생물학적 제제 중에서도) 높은 치료 유지율을 보인 것은 아바타셉트가 유일했다”며 “치료 유지율은 효과와 안전성이 함께 반영된 지표라는 점에서 아바타셉트가 연령에 관계없이 일정한 효과를 보이며, 우수한 안전성 프로파일을 갖고 있기 때문에 가능했던 것”이라고 역설했다.

이 연구는 환자들이 투약하고 있는 약제와 무관하게 병원을 방문할 때 마다 질병 활성도를 체크, TNF 및 T cell modulator 등을 포함해 생물학적 제제를 더 이상 사용하지 않고도 관해(biologics-free remission)를 오랫동안 유지하는 데 있어 어떤 제제가 도움이 되는지를 분석한 연구다.

하시모토 교수는 “이 연구는 생물학적 제제를 통해 류마티스 관절염을 잘 관리해서 관해 상태에 들어가고, 생물학적 제제 중단 후 메토트렉세이트(methotrexate) 같은 제제들로 관해를 더 유지해 나갈 수 있다면(biologics-free remission) 생물학적 제제 사용을 줄일 수 있을 것이라는 배경에서 진행됐다”고 배경을 소개했다.

이어 “연구 결과 생물학적 제제 중에서도 아바타셉트와 아달리무맙, 인플릭시맙 등 항체형 TNF 억제제들이 Biologics-free remission을 유지하는 데 더 우수한 것으로 나타났다”면서 “반면, 에타너셉트나 세르톨리주맙 같은 수용성 TNF 수용체 형태의 약제들은 remission 유지 기간이 길지 않았다”고 밝혔다.

그 이유로 그는 “아바타셉트의 경우 위쪽 단계의 T-cell에 작용하기 때문에 아래쪽에서 이미 많이 발현돼 있는 TNF들을 억제하기까지는 시간이 약간 걸릴 수 있지만, 그 기능이 일단 시작되면 효과를 충분히 발휘하기 때문”이라며“Biologics-free remission 측면에서 매우 의미 있는 결과”라고 평가했다.


◇오렌시아, 안전성과 유효성 모두에서 고령 환자에 장점 갖춰
두 가지 레지스트리 연구에서 아바타셉트가 고령 환자들에게서 좋은 데이터를 보여주고 있는 이유에 대해 하시모토 교수는 약제의 기전을 바탕으로 ‘안전성’과 ‘유효성’ 모두에서 장점을 가지고 있기 때문이라고 설명했다.

우선 그는 “아바타셉트는 다른 치료제에 비해 안전성 프로파일이 더 월등하고 효과가 우수하다”고 강조했다.

이 가운데 안전성의 측면에서 “면역체계는 선천성 면역(Innate immunity)과 후천성 면역(Acquired immunity) 2가지로 나뉘는데, 고령자들의 경우 선천성 면역 자체에 특정한 자극이 없다 하더라도 이미 활성화가 된 상태”라며 “예를 들어 호중구나 대식세포, TNF-α나 IL-6 같은 염증성 사이토카인들이 약간 활성화돼 있어서 감염으로부터 몸을 보호해주는데, 만약 사이토카인을 억제하는 종류의 치료제들을 사용해 이들을 억제하면 그로 인한 치료 효과는 얻을 수 있겠지만, 동시에 원래 몸에서 고유한 효과를 지닌 사이토카인을 억제하기 때문에 감염에 대한 위험(risk)은 더 높아지게 되는 문제가 발생한다”고 고령환자의 특징을 설명했다.

이어 “아바타셉트의 경우에는 면역체계 중 선천성 면역체계에는 관여하지 않는다”면서 “선천성 면역체계는 잘 보존하는 효과가 있다 보니 우리 몸을 외부 공격이나 균으로부터 보호하는 1차 방어선을 잘 유지할 수 있게 해주며, 또한 우리 몸에 있는 Regulatory T-cell(조절 T세포)에 작용하기 때문에 후천성 면역을 조절하더라도 생리학적으로 우리 몸에서 많이 볼 수 있는 자연스러운 방법으로 후천성 면역을 억제해주기 때문에 너무 과하거나 특이한 기전으로 작용하지 않는다”고 강조했다.

반면 “몸안에서 TNF-α나 인터페론(interferon)과 같은 사이토카인들이 평형 상태를 잘 유지하고 있어야 하는데, 약제를 써서 TNF를 억제하면 TNF는 줄고 인터페론은 상대적으로 많아져 평형이 깨지게 된다”면서 “아직 명확히 입증된 것은 아니지만 TNF 억제제로 인한 부작용 중 하나로 루푸스나 다른 질병 발생 가능성이 제기되기도 했다”고 지적했다.

그러나 “아바타셉트는 우리 몸의 생리학적인 평형을 깨지 않으면서 매우 자연스럽게 면역체계를 억제해 주기 때문에 고령 환자들에게 있어 상당히 안전한 치료제”라고 역설했다.

이어 유효성의 측면을 소개하기에 앞서 그는 “고령 환자의 경우 몸이 노쇠해지면서 면역체계도 노화되는데, 그 때 몸에서 발생하는 문제 중 하나가 흉선 쪽이 위축된다는 것”이라며 “흉선은 비활성 상태인 naive T-cell을 주로 생산하는 곳인데, 흉선이 위축되면 naive T-cell 생산도 줄게 된다”고 소개했다.

또한, “naive T-cell은 각자 기능을 하는 여러 종류의 T-cell들로 증식이 돼야 하는데 이런 상태에서는 자기반응성(self-reactive) T-cell들만 더 많이 증식하는 문제가 생기게 된다”며 “즉, 몸에서 APC(Antigen Presenting Cell)라는 항원제시세포에 작용하는 T-cell들이 늘어나게 되므로, 고령 환자들의 경우 다른 T-cell에 비해 self-reactive T-cell들이 더 늘어나 있는 상태가 되고 그에 따라 ACPA(anti-citrullinated peptide antibody, 항시트룰린펩티드 항체) 농도(titer)가 높아지는 문제가 발생한다”고 지적했다.

이 가운데 “아바타셉트는 특징 중 하나가 ACPA 수치가 높은 환자들에게 효과가 더 우수하다는 점”이라며 “그 이유는 아바타셉트가 주로 후천성 면역에 작용하기 때문이며, 그로 인해 고령자들에게 효과도 더 우수한 것”이라고 강조했다.

이어 “고령 환자들 중에서도 ACPA 수치가 특히 높은 경우가 있는데, 아바타셉트는 그런 환자들에게도 우수한 효과를 보여주는 특징을 가지고 있다”며 “이런 아바타셉트 기전 상의 특징으로 안전성과 유효성 측면 모두에서 고령 환자들에게 상당히 좋은 결과를 보여주고 있다”고 설명했다.

◇오렌시아, 고령환자 뿐 아니라 젊은 환자에서도 효과적인 옵션
이처럼 최근 고령 환자에게서 우호적인 데이터를 많이 얻고 있는 오렌시아지만, 비단 고령 환자에게만 선호되는 옵션은 아니라는 것이 하시모토 교수의 설명이다.

1차 치료제로 사용했을 때 보다 효과적인 만큼, 고령환자 뿐 아니라 젊은 환자들에게도 가장 선호되는 옵션이 오렌시아라는 것.

그는 “현재 일본에서는 상대적으로 젊은 환자들에 있어서도 아바타셉트가 공통적으로 많이 사용되고 있다”며 “특히 아바타셉트 같은 경우 생물학적 제제 중에서도 1차 치료제로 사용했을 때 효과가 매우 우수하다는 것을 익히 알고 있는 상황”이라고 밝혔다.

▲ 하시모토 교수는 “약이 안전하긴 한데 효과가 없다면 사용하는 의미가 없기 때문에 결국은 안전성과 효과 두 가지를 다 챙길 수밖에 없다”면서 “아바타셉트의 경우 효과도 좋지만 안전성도 매우 우수하기 때문에 제가 치료하는 대부분의 RA 환자에게 있어 1차 치료 생물학적 제제로 활용하고 있다”고 덧붙였다.

이어 “그 이유는 RA의 진행과정을 고려했을 때 아바타셉트는 기전 상 RA 발병 단계 위쪽(upstream)에 작용할 수 있기 때문”이라면서 “RA 질환의 면역 연쇄반응(immunological cascade) 과정을 보면 맨 먼저 T-cell 쪽에서 문제가 시작되며 그 다음 대식세포(macrophage), 섬유아세포(fibroblast) 순으로 진행되고 그 다음 아래쪽(downstream)에 있는 TNF-α나 인터루킨(Interleukin, IL)-6 같은 사이토카인(cytokine)들이 관여하게 되는데, 아바타셉트는 위쪽 단계에 있는 T-cell에 작용하는 기전으로 특히 1차 치료제로 사용했을 때 RA 진행을 초기 단계에서부터 차단할 수 있어 효과가 매우 우수하다”고 설명했다.

반면, “TNF 억제제는 아래쪽에 난 불은 꺼주고 있지만, 위쪽에서의 조절(regulation)이 안되고 있는 상황이기 때문에 쓰다가 중단할 경우 바로 그 위에서 조절이 안되고 있던 문제가 계속 파급되어 플레어가 발생하는 문제가 생길 수 있다”고 지적했다.

이어 “만약 2차 치료제로 사용할 경우, 예를 들어 TNF-α 억제제를 사용하고 나서 그 다음 아바타셉트를 사용하다가 중단하게 되면 TNF를 억제하는 약 자체가 없어지게 되므로 TNF가 갑자기 증가해 상태가 급격히 나빠지는 플레어 현상이 발생할 수 있다는 것”며 “그런 경우에도 아바타셉트가 역시 효과가 좋지만, 단지 아래쪽에 이미 많이 증가해 있는 TNF에 작용하려면 우선 위쪽의 T-cell에서부터 작용해서 그 효과가 대식세포에 전달되고, 그 다음 TNF 등의 아래쪽에도 작용해야 하기 때문에 상대적으로 시간이 걸릴 수 있다는 것을 감안해야 된다”고 강조했다.

이어 “일본에서는 1차 치료에 사용하는 생물학적 제제로 아바타셉트가 다수 처방되고 있고, 많은 의료진들이 매우 긍정적인 효과에 대해 고무적으로 느끼고 있어 젊은 환자와 고령 환자 치료 모두에서 사용되고 있다”고 소개했다.

◇RA치료제 선택에 가장 중요한 요소는 ‘안전성’
끝으로 그는 고령의 류마티스 관절염 환자들을 위한 약제를 선택하는 데 있가 가장 중요하게 생각해야 할 가치는 ‘효과’보다 ‘안전성’이라고 역설했다.

그는 “많은 의료진들이 약을 선택하는 데 있어 가장 중요한 잣대는 효과라고 말씀하실 것 같은데 저는 관점이 조금 다르다”고 밝혔다.

이어 “의사로서 히포크라테스 선서를 할 때 맹세하는 것이 환자에게 해를 가하지 않는다는 것”이라며 “저는 그 부분을 중요시하기에 안전성을 가장 중요한 요소로 보고 있다”고 강조했다.

그럼에도 불구하고 “약이 안전하긴 한데 효과가 없다면 사용하는 의미가 없기 때문에 결국은 안전성과 효과 두 가지를 다 챙길 수밖에 없다”면서 “이런 맥락에서 봤을 때 아바타셉트의 경우 효과도 좋지만 안전성도 매우 우수하기 때문에 제가 치료하는 대부분의 RA 환자에게 있어 1차 치료 생물학적 제제로 활용하고 있다”고 덧붙였다.

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의약뉴스 송재훈 기자  |  sjh1182@newsmp.com
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