아스트라제네카의 PARP 억제제 린파자(성분명 올라파립)이 췌장암 환자의 무진행 생존기간을 획기적으로 늘렸다.
생식세포(germline) BRCA 변이(gBRCA)가 확인된 췌장암 환자에서 백금계 항암화학요법을 시행한 후 유지요법으로 린파자를 사용한 POLI 임상 3상 결과, 무진행 생존기간(PFS)을 2배 가까이 늘린 것.
이 연구 결과는 2일(현지시간) 시카고 서맷 맥코믹 플레이스에서 개최된 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2019) 기조 강연으로 채택될 정도로 주목을 받았다.
아직 분석 가능할 정도로 데이터가 축적 되지는 않았지만, 지금까지의 전체 생존기간(OS) 데이터에서는 뚜렷한 차이가 확인되지 않았음에도 이 연구가 주목을 받는 이유는 췌장암에서 최초로 표적치료에 성공했기 때문이다.
의약뉴스는 데이터가 공개된 ASCO 2019 현장에서 POLO 연구의 주요 연구자 중 한 명인 이스라엘 쉐바 췌장암 센터 탈리아 골란 센터장을 만났다.
◇췌장암 환자에서 평균 2년간 반응 지속...병의 진행 과정을 바꿀 수 있는 결과
POLO연구는 3315명의 환자를 모집해 이 가운데 BRCA 변이가 확인된 247명 중 154명을 무작위 배정했고, 이 가운데 151명이 실제 치료에 임했다.(린파자 90명, 위약 61)
46개월 추적 관찰 결과, 린파자는 위약대비 무진행 생존 기간(중앙값)을 두 배 가까이 개선했다.(린파자 7.4개월 vs 위약 3.8개월, HR=0.53, P=0.0038)
뿐만 아니라 객관적 반응률(ORR)도 린파자군이 23.1%로 위약군의 11.5%보다 두 배 이상 높았다.
나아가 반응지속기간은 린파자군이 24.9개월에 달해 3.7개월에 그친 위약군을 6배 이상 웃돌며 상당히 큰 차이를 보였다.
이 번 연구와 관련, 골란 센터장은 “이번 연구에서 린파자를 투여받은 환자는 위약 투여군의 3.8개월 보다 두 배 가까이 긴 7.4 개월의 무진행 생존기간이 나왔다”면서 “특히 주목할 만한 점은 치료에 반응 한 췌장암 환자들이 무려 평균 2년 동안 약에 반응을 보였다는 것”이라고 강조했다.
이어 “췌장암은 매우 힘든 질병이라”면서 “이러한 결과는 환자에게 커다란 진보이며 여러 환자의 병의 진행 과정을 변화시킬 수 있다”고 의미를 부여했다.
◇백금계로 치료ㆍ휴지기간 감안하면 연구결과보다 최소 4개월 이상 더 생존
이 연구에 참여한 모든 환자들은 1차 치료로 16주 이상 백금 기반 항암화학요법을 받았고, 4~8주간의 휴지기를 지난 후 린파자 300mg 1일 2회 또는 위약으로 유지요법을 시행했다.
따라서 연구에서 확인된 린파자의 무진행 생존기간이나 전체 생존기간은 실제 환자에게서 나타난 것 보다 4개월 이상 길다는 것이 연구자들의 평가다. 논문에서 수치로 보이는 것 이상의 의미가 있다는 뜻이다.
이 같은 설계에 대해 골란 센터장은 “백금 기반 화학 요법은 췌장암 환자에게 매우 좋은 약물이라는 데이터를 보여주고 있다”면서 “따라서 환자들이 백금 기반 화학 요법을 받지 못하도록 하기는 싫었다”고 전했다,
또한 “동시에 백금 기반 화학 요법의 독성 프로파일을 지나치는 것도 원하지 않았다”면서 “(백금기반 화학요범의 치료 기간을) 최소 4개월로 정했지만 백금 기반 화학 요법에 지속적으로 반응을 보이고 환자의 병이 유지 되면 기한의 제한은 없었다”고 소개했다.
실례로 “한 환자는 2년 후에 림파자로 유지요법을 받기 시작했다”며 “반응이 없거나 환자의 상태가 급변하는 경우에만 무작위 추출을 하여 임상에 참여 시켰다”고 부연했다.
◇유지요법 연구에 PFS 개선은 중요한 의미...백금기반 항암화학요법 독성 피할 방법 제시
린파자 유지요법의 무진생 생존기간 상대 위험비(hazard ratio)는 0.53에 달했다. ASCO 2019가 이 연구에 주목한 이유다.
반면, ASCO 2019에서 소개된 중간 연구 결과에서는 아직 전체생존율이 개선되는 흐름을 보여주지 못해 아쉽다는 지적이 있었다.
이러한 지적에도 불구하고 골란 센터장은 “이 연구는 당연히 성공적”이라고 단언했다.
그 이유로 “전반적인 생존 데이터는 아직 완성되지 않았으므로 데이터를 아직 성숙한 방식으로 해석 할 수 없다”며 “또 다른 이유는 백금에 반응하고 휴식 기간 후에 다시 동일한 치료를 받는 환자에서는 약물의 독성 프로파일이 문제가 되는데, 이것을 해결하는 방법을 제시했기 때문”이라고 강조했다.
이어 “우리는 백금 기반 화학 요법이 BRCA 관련 종양에 아주 좋은 약물이라는 것을 알고 있지만, 신경병증이 축적되기 때문에 이 치료를 무기한 지속하기 어렵다”며 이 연구는 환자들이 (백금기반 항암화학요법의 독성에 노출되지 않도록) 유지 요법을 개발하기 위한 것이므로 PFS가 중요하다”고 역설했다.
특히 “이 연구에서는 아주 획기적인 0.53의 상대위험비를 보여 주었는데, 이는 우리 환자의 47 %가 린파자 덕에 PFS 간격을 갖는다는 것을 의미한다”고 강조했다.
◇POLO, 췌장암의 유전적 다양성 확인...맞춤형 치료 출발점 알려
연구자들은 POLO에서 보여준, 상대위험비 0.53에 이르는 무진행 생존기간 연장 효과보다 췌장암에서 처음으로 표적치료가 성공했다는 데 상당한 의미를 부여하고 있다.
그동안 끈임없는, 수많은 도전에도 불구하고 성공하지 못했던 췌장암 분야에서 드디어 표적치료, 정밀의학이 성공할 수 있음을 보여줬다는 평가다.
골란 센터장은 “현대 의학에서 고형 종양을 통해 우리가 배운 것 중 하나는, 환자, 임상 및 게놈 다양성이 영향을 끼친다는 것”이라며 “POLO 임상 시험은 무작위 임상 3 상 시험 중 처음으로 췌장암의 유전적 다양성을 인정하고 정밀의학인 특정 생물학적 제제에 초점을 맞출 수 있다는 것을 증명했다”고 강조했다.
이어 “우리는 이미 지난 10 년 동안 유방암, 폐암, 직장암에서 똑같은 일을 해왔으며, 이 연구는 ‘췌장암의 맞춤형 치료라’는 출발점을 알린 것”이라며 “따라서 연구 결과와 임상적 의미뿐 아니라 이러한 수준의 정밀의학을 수행하지 못한 질병에 있어 커다란 진전이라 인식하고 있다”고 의미를 부여했다.
◇일부 환자에서 완전반응 확인...췌장암에 전례가 없던 결과
아직까지 POLO에서 뚜렷한 OS 개선흐름은 보여주지 못하고 있지만, 2배에 가까운 무진행 생존기간과 3배가 넘는 반응지속기간을 고려하면 OS까지 개선될 것이란 기대도 있다.
그러나 골란 센터장은 섣부른 전망을 자제했다. 결과는 예측하기 어렵다는 지적이다. 다만, 지금까지 보여준 데이터도 전례가 없는 결과라는 것이 그의 설명이다.
골란 센터장은 OS 개선 가능성에 대해 “알기가 어렵다”며 “그렇기에 임상 시험을 무작위로 실시해 가정을 하지 않고 데이터를 기다리는 이유”라고 지적했다.
그럼에도 “의미 있는 부분은 PFS가 통계적 가치를 지니며 반응이 나타나는 환자에서의 지속기간이 2년이라는 것”이라며 “제 환자 중에는 완벽한 반응률 보이는 환자도 있는데, 이것은 췌장암 치료에 전례가 없는 결과로, 따라서 저는 매우 의미있는 연구라 생각한다”고 밝혔다.
나아가 “우리는 이 치료법이 다른 질병들에서도 가능성을 보이고 있으며 이런 질병 중 1년 또는 2년 내에 린파자와의 병용 요법에 대한 결과를 기다리고 있다”면서 “또한 종양의 게놈 변화가 아마도 gBRCA 돌연변이 종양과 유사한 행동을 나타낼 수 있음을 알고 있는데, 임상적이고 실험적인 환경에서 더 연구되어야 한다”고 앞으로의 과제를 제시했다.
