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"레이저티닙 연구 성과, 온 국민이 축하해야"
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"레이저티닙 연구 성과, 온 국민이 축하해야"
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2019.06.03 02:58
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연세의대 조병철 교수...“연내 3상 진입 기대”

“레이저티닙, 데이터가 증명하고, 연구자들이 인정하고 있다.”

유한양행이 얀센과 함께 개발하고 있는 3세대 EGFR 표적치료제 레이저티닙이 꾸준히 진보된 성과를 내놓으며 존재감을 키워가고 있다.

2일(현지시간), 시카코 서맷 맥코믹 플레이스에서 진행되고 있는 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2019)에서도 그간의 연구 성과가 포스터로 등장, 이목을 집중시켰다.

일부에서는 아직 1/2상 수준에 머물러 있는 연구결과를 두고 지나치게 흥분해 있는 것이 아니냐는 지적도 하지만, 그럴만한 가치가 있다는 것이 레이저티닙 연구를 주도하고 있는 연세의대 조병철 교수의 설명이다.

종양학 분야에서 가장 높은 권위를 자랑하는 주요 학술지에서 레이저티닙의 데이터를 인정했고, 연구자들 또한 레이저티닙의 가능성에 주목하고 있다는 것.

의약뉴스는 3만 인파가 운집해 인산인해를 이루고 있는 ASCO 2019 현장에서 조병철 교수(사진)를 만났다.

 

◇ASCO 2019에서 진전된 데이터 발표...반응률ㆍ무진행생존기간ㆍ두개내 반응률 등 고무적
2일, 시카고에서 발표된 레이저티닙 데이터는 기존에 발표됐던 1/2상 연구의 업데이트 버전으로, 지난해 11월 26일까지 모집한 127명의 환자를 대상으로 데이터를 분석했다.

치료 치속 기간 중앙값은 9.7개월로 58명의 현재도 치료를 유지하고 있으며, 객관적 반응률(ORR)은 모든 환자에서 60%, T790M 양성 환자에서는 64%, T790M 음성 환자에서는 37%였고, 뇌전이가 확인된 환자에서 두개내 반응률은 50%였다.

무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 모든 환자에서 8.1개월, T790M 양성 환자에서는 9.5개월, T790M 음성 환자에서는 5.4개월로 확인됐다.

가장 흔하게 나타난 이상반응은 가려움(27%)과 발진(24%), 변비(20%), 식욕감소(19%), 설사(14%)로, 3%의 환자는 약물과 관련한 이상반응으로 치료를 중단했다.

이를 바탕으로 레이저티닙은 1차 및 2차 요법으로 240mg에 대한 확장 연구를 진행하고 있다.

이와 관련, 조 교수는 “레이저티닙의 연구를 시작한 것이 3년 정도 됐다”며 “유한양행에서 후보물질을 라이센스인 한 이후 순탄치 않은 일들도 많았지만, 유한양행의 임직원들과 많은 연구자들, 간호사들, 환자들이 참여해 비교적 짧은 시간에 성공적으로 연구를 마칠 수 있었다”고 소회했다.

이어 “지난 4월 말 임상 2상에 대한 환자등록을 마무리했으며, 현재 200명이 넘는 안전성ㆍ유효성 데이터를 확보했다”면서 “이는 T790M 내성 환자를 대상으로 한 EGFR 표적 2차 치료에서는 상당히 큰 규모”라고 의미를 부여했다.

또한 “올해에는 지난해 ASCO나 WCLC에서 발표됐던 것에서 조금 더 추적 관찰해 무진행 생존기간 중앙값과 두개내 반응률 등 세부데이터를 발표했다”며 “이전에 발표했던 레이저티닙의 좋은 효과가 그대로 유지됐고, 반응률이나 무진행생존기간, 치료지속기간(DOS), 두개내 반응률 등이 상당히 고무적”이라고 평가했다.

◇타그리소 못지 않은 효과 확인...LANCET Oncology 등재 기대
조 교수는 지금까지의 연구 결과, 현재까지 T790M 변이 환자에 사용할 수 있는 유일한 3세대 EGFR 표적치료제인 타그리소(성분명 오시머티닙, 아스트라제네카) 못지않다고 평가한다.

반면, 일부에서는 지금까지의 데이터가 아직은 1/2상 수준에 머물러 있고, 환자수도 적을 뿐 아니라, 직접 비교(Head to Head) 데이터가 아닌 만큼 타그리소와 비교하는 것은 무리라는 지적도 있다.

1/2상 연구로는 결코 적지 않은 200명의 환자를 대상으로 연구를 진행했지만, 용량별로 세분화하면 많은 규모라 할 수 없다는 지적이다.

하지만, 조 교수는 이미 세계적으로 권위를 인정받고 있는 학회지와 연구자들이 인정하고 있다고 역설했다.

그는 특히 “혹자는 3상을 해봐야 안다 하지만, 이 데이터는 이전에 타그리소가 개발됐던 역사와 크게 다르지 않다”고 강조했다.

200명의 환자를 세분화 하더라도 최소용량부터 최대용량까지 모든 환자에서 안전성과 유효성이 확인된 만큼 모집단 수가 결코 적지 않다는 반박이다.

또한 “다양한 세포주와 다양한 동물모델을 이용한 전임상 결과, 놀랍게도 타그리소보다 더 낫거나 그에 준하는 인비트/인비보 효과가 확인됐다”며 “뿐만 아니라 독성에서는 타그리소 보다 더 나은 프로파일을 보여 지난 4월 미국암학회의 대표적 학회지인 Clinical Cancer Research  커버 모델이 됐다”고 내세웠다.

뿐만 아니라 “LANCET Oncology에도 조만간 게재될 것으로 기대하고 있다”면서 “종양학 분야에서 가장 권위 있는 전임상 학회지와 임상학회지에 게재되는 것”이라고 의미를 부여했다.

나아가 타그리소 보다 동등하거나 그 이상이라는 평가에 대해서는 “데이터가 증명하고 있다”면서 “공식적으로 논문에 게재되어 있고, 이를 미국의 리뷰어들이 보고 인정해 준 것”이라고 역설했다

◇EGFR 변이 많은 아시아인에 새로운 치료 옵션 절실...얀센과의 만남은 기적
조 교수에 따르면, 레이저티닙 연구 과정이 순탄하지는 않았다. 한 발 앞서있던 올무티닙이 어렵게 허가를 획득하고도 자진 철수한 사례가 있었고, 국내에서 진행한 연구 결과라는 이유로 저평가되기도 했다.

그럼에도 불구하고, 전체 폐암 환자 중 절반 정도가 EGFR 변이가 있는 아시아인의 특성을 감안하면, 타그리소 하나에만 의존할 수는 없었다는 것이 그의 설명이다.

EGFR 변이가 많지 않은 서양에서는 새로운 EGFR 표적치료제의 필요성을 느끼지 못하고 있지만, 아시아권에서는 절실했다는 것.

이 가운데 존슨앤드존슨(얀센)이 레이저티닙의 가능성에 주목해 기술 도입에 나선 것은 기적과도 같은 일이었다는 평가다.

그는 “연구를 진행할 때 이미 타그리소라는, 시장에서 굳건하게 위치를 잡은 약제가 있는 상황에 레이저티닙이 과연 자리를 잡을 수 있겠냐는 지적이 많았다”면서 “얀센이 기술 도입에 나서기 전만 하더라도 그런 지적이 굉장히 많았다”고 소회했다.

이에 “얀센이 라이센싱 인 한 것은 굉장히 큰 이벤트”라며 “기적과도 같은 일”이라고 의미를 부여했다.

그 이유로 그는 “얀센이 개발하고 있는 이중특이항체(byspecific anti-body)  JNJ-372가 이 분야에서는 상당히 유망한 약물인데, TKI 내성을 극복하는데 있어 레이저티닙과 병용시 시너지를 기대할 수 있다”면서 “만약 병용요법의 내약성만 증명된다면 레이저티닙이 타그리소를 넘어설 수 있는 굉장히 좋은 기회”라고 강조했다.

JNJ-372는 C797와 MET를 동시에 억제하는 이중특이항체로 EGFR 표적치료제 내성 전반에 관여하는 장점이 있다.

하지만, EGFR 표적치료제 내성 중 가장 흔한 T790M에 대한 반응은 3세대 EGFR 표적치료제보다 부족할 뿐 아니라, 항체이다보니 뇌혈관장벽(BBB)을 넘어서지 못한다는 한계가 있다.

반면, 레이저티닙은 T790M에 강력하게 작용하고, 소분자물질로 뇌혈관장벽을 통과해 뇌전이 환자에서 높은 반응률을 보였다.

따라서 두 약제가 내약성에서 문제가 발생하지 않는다면, 상당히 강력한 시너지를 발휘할 것이란 평가다.

실제로 이번 ASCO 2019에서는 표적치료제의 내성을 극복하기 위한 대안으로 표적치료제와 항암화학요법제, 표적치료제와 표적치료제, 표적치료제와 항체제제 등 다양한 조합을 제시하며 그 가운데 JNJ-372를 중심 축 중 하나로 꼽았다. 그만큼 가능성을 인정받고 있다는 의미다.

조 교수는 “JNJ-372와 레이저티닙을 병용해 이미 알려진, 또는 알려지지 않은 내성을 극복하는 것은 물론, 내성이 발생하기까지의 기간을 늘리거나, 나아가 예방까지도 가능할 것으로 기대된다”며 “그런 면에서 레이저티닙이 1차 치료제로 개발된다면 그 가능성과 시장에서의 가치는 무궁무진할 것”이라고 강조했다.

 

◇얀센과 단독 요법 및 JNJ-372 병용요법 임상 논의 중..,연내 3상 진입 기대
업계에 따르면, 현재 유한양행은 레이저티닙 단독 요법 및 JNJ-372 병용 요법에 대한 임상 설계를 두고 얀센과 머리를 맞대고 있다.

어느정도 구체화되긴 했으나, 우선순위에 대해서는 확정하지 못한 것으로 알려지고 있다. 임상을 위한 물량확보에 한계가 있어 병용요법과 단독요법의 우선순위를 결정해야 하는데, 얀센측에서는 병용요법에 조금 더 무게를 두고 있다는 전언이다.

이와 관련, 조 교수는 “연구자로서 연내에 단독요법으로 임상 3상에 진입하기를 기대하고 있다”며 “연구자 뿐 아니라 아시아권의 환자들은 당연히 3상 임상을 바랄 것”이라고 전했다.

그 이유로 그는 “EGFR 변이 환자가 10% 정도에 불과한 미국에서는 타그리소 하나로 충분할 수도 있지만, 50%가 넘는 아시아의 환자들에게는 약이 많을수록 좋다”고 강조했다.

특히 그는 “약제별로 부작용 프로파일이 상당히 상이하다”며 “따라서 환자의 상황에 맞는 다양한 약제가 필요하다”고 강조했다.

다양해진 옵션으로 표적치료 대상이 되는 폐암환자들의 평균 생존기간이 4년을 넘어서고 있음을 감안하면, 이제는 약제의 효과 뿐 아니라 삶의 질에 미치는 영향까지 고려해야 한다는 것.

예를 들어 레이저티닙은 EGFR 표적치료에서 흔하게 나타나는 조갑주위염이 상대적으로 적다는 장점이 있는데,  환자들의 삶의 질에도 상당히 긍정적인 영향을 줄 수 있다는 평가다.

그러나 그는 “레이저티닙만으로 충분하다고도 말 할 수 없다”며 “다양한 약물이 있어 서로 경쟁해야 환자들의 경제적 부담도 줄어들고, 의사들의 선택권도 넓어진다”고 역설했다.

다만, 그는 3상 연구에서 타그리소와의 직접 비교임상은 하지 않을 계획이라고 밝혔다. 모집단 수와 추적 기간이 길어지는 단점을 감안하면 임상적 가치가 크지 않다는 설명이다.

그는 “현재 1차 치료 옵션으로 타그리소가 유일하다면 당연히 직접 비교임상이 필요하겠지만, 현재로서는 여러 가지 옵션 중 하나일 뿐”이라며 “허가받은 유일한 3세대 표적치료제라고는 하나 현재로서는 치료하기 어려운 내성 변이가 많이 발생하기 때문에 그에 대한 해답이 없는 상황에서 타그리소가 (1차 치료에서) 유일한 옵션이라 말 할 수 없다”고 지적했다.

◇레이저티닙의 성과, 온 국민이 축하해야...정부의 정책적 지원도 절실
조 교수는 지금까지 보여준 레이저티닙의 성과는 국가적으로 축하할 만한 일이라고 평가했다. 지금까지 글로벌 신약으로 성공할 가능성이 가장 높은 후보라는 설명이다.

실제로 유한양행과 함께 레이저티닙을 개발하고 있는 얀센은 이를 자사가 기대하고 있는 10대 파이프라인 가운데 하나로 꼽기도 했다.

이와 관련 조 교수는 “글로벌 빅파마의 인프라와 노하우는 우리나라와 다르다”면서 “그럼에도 불구하고 짧은 시간에 성공적으로 약제를 개발해 낸 것은 놀라운 일이고, 온 국민과 나라에서 축하하고 격려해야 할 일”이라고 목소리를 높였다.

특히 유한양행의 레이저티닙과 얀센의 JNJ-372 모두 국내에서 진행한 임상 1상 결과가 글로벌 진출의 발판이 된 만큼, 우리나라의 임상 역량을 세계적으로 인정 받는 계기가 됐다는 평가다.

그는 “한국에서 상당히 많은 환자들을 모집해 효과와 안전성을 확보한 후 보다 환경이 좋은 미국으로 진출한 것”이라며 “이제 글로벌 임상에서 우리나라가 메이저 국가가 되어서 다양한 인종을 포함한 보다 진전된 임상을 진항하게 될 것”이라고 기대를 밝혔다.

나아가 “이러한 성과를 국가적으로 잘 살려야 한다”며 “글로벌 빅파마가 탐내고 있는 혁신적인 국산 신약이 단독 또는 병용요법으로 개발될 수 있도록 정부차원의 적극적인 지원이 필요하다”고 호소했다.

다른 무엇보다, 충분하게 가능성이 확인된 경우 보다 빠르게 임상을 진행하고, 인허가 과정도 빠르게 진행될 수 있도록 정책적으로 뒷받침 되어야 한다는 지적이다.

그는 “예를 들어 중국의 경우 데이터가 부족한 의약품까지 허가해주고 있다”면서 “데이터는 꼼꼼하게 확인해야 하지만, 빠르게 개발 할 수 있도록 뒷받침해야 한다”고 당부했다.

예를 들어 “레이저티닙의 데이터를 꼼꼼하게 검토해 2차에서 쓸만하다 판단되면 우선 2차 요법으로 조건부 허가할 필요가 있다”며 “이후 1차 요법에 대한 임상 중 대조군에서 T790m이 나온 환자에게 크로스오버로 레이저티닙을 사용할 때 안전성과 유효성에 대한 대규모 데이터를 확보할 수 있다”고 제언했다.

 

비록 최근 들어 국내 업체들이 개발한 의약품들에서 안전성 이슈가 이어지고 있지만, 이것이 조건부 허가를 까다롭게 해야할 이유는 아니라는 지적이다.

그는 “올무티닙의 경우를 보면, 다양한 옵션 중 하나로 다른 약보다 안전성이나 유효성에서 조금 부족해 시장에서 자연스럽게 물러난 것일 뿐 허가에서 문제가 있었던 것은 아니다”라고 지적했다.

뿐만 아니라 “안전성 이슈 역시 미국 FDA도 동일한 경험을 하며 발전해 왔다“면서 ”일부에서 안전성 이슈가 있었다 해서 모든 의약품에 대해 제동을 거는 것은 옳지 않다“고 목소리를 높였다.

나아가 ”이는 의약품 개발을 위해, 나아가 국민 경제를 위해 가야하는 길“이라며 ”현재까지 레이저티닙의 데이터를 보면 전혀 문제가 없고, 기다릴 필요가 없다“고 역설했다.


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