2019년 미국임상종양학회(ASCO) 연례학술회의의 첫 포문을 국내 연구진이 열었다.
올해 ASCO 연례학술회의는 31일(현지시각) 오후 시카고 서멧 맥코믹 플레이스에서 ‘EGFR과 ROS1, 내성 표적’이라는 제하의 클리니컬 심포지엄을 시작으로 화려하게 막을 올렸다.
이 세션에는 연세의대 조병철 교수가 세 명의 주제발표자 중 한 명으로 참여, 현재까지 뚜렷한 대안이 없는 크리조티닙(제품명 젤코리) 내성 ROS1 양성 비소세포폐암 환자에서 레포트렉티닙이 보여준 강력한 데이터를 제시해 주목을 받았다.
조병철 교수의 발표에 앞서서는 미국 모핏 암센터(Moffitt Cancer Center)의 에릭 하우라 교수가 오시머티닙(제품명 타그리소) 내성 극복방안으로 이중항체(bispecific) JNJ-372 제시, 눈길을 끌었다.
두 가지 후보물질 모두 국내에서 임상 1상을 진행, 가능성을 확인한 후 글로벌 프로젝트로 확대해 차세대 표적치료제가 될 것으로 기대를 받고 있다.
뿐만 아니라 JNJ-372는 유한양행이 개발하고 있는 3세대 EGFR 표적치료제 레이저티닙과의 시너지로도 주목을 받고 있는 약물이기도 하다.
ASCO 2019의 첫 포문을 연 세션에 국내에서 임상 1상을 진행한 두 가지 후보물질과, 관련 임상에 참여한 국내 교수가 초청됐다는 것은 그만큼 우리나라의 임상역량을 세계적으로 인정받고 있음을 의미하고 있다는 평가다.
◇TKI내성, 차세대 TKIㆍTKI 병용ㆍ항체+TKI 병용요법 가능성
ASCO는 강력한 치료효과에도 불구하고 치료 기간이 제한적인 표적치료제들의 한계를 극복하기 위해 개막 첫 세션의 하나로 이 세션을 마련했다.
특히 다양한 TKI 내성 중에서도 가장 소개된 3세대 EGFR 표적치료제 오시머티닙과 ROS1에서는 현재까지 유일한 옵션인 크리조티닙 내성을 극복할 수 있는 대안을 모색했다.
그리고 그 대안으로 ASCO는 레포트렉티닙과 같은 차세대 TKI나 기존 TKI간 혹은 항체약물과 TKI의 병용 또는 항체약물결합체(ADC) 등을 제시했다.
◇레포트렉티닙, 현존 최강의 ROS1 표적치료제로 주목
이 가운데 조병철 교수가 소개한 레포트렉티닙 1상 임상 데이터(TRIDENT-1 Study)는 크리조티닙 내성 극복을 위한 강력한 대안이란 평가를 받았다.
크리조티닙에서 가장 흔하게 나타나는 내성인 G2032R 변이 환자에서도 40%에 이르는 객관적 반응률을 보여준 것. 이 가운데 1일 1회 160mg 투여 환자에서의 객관적 반응률른 67%로 확인됐다.
뿐만 아니라 이전 TKI 치료 경험이 없는 환자에서는 크리조티닙을 포함, ROS1 양성 비소세포폐암 치료제로 개발 중인 약물들 가운데 유일하게 80%가 넘는 객관적 반응률(82%)을 보였으며, 이 중 뇌전이 환자들에서는 객관적 반응률이 100%였다.
앞서 G2032R 변이 환자 중 뇌전이 환자에서도 레포트렉티닙의 반응률은 75%에 달해 초치료 환자 못지않은 효과를 보여줬다.
이러한 연구 결과와 관련, 조병철 교수는 “현재로서는 크리조티닙 내성 ROS1 양성 비소세포폐암 환자에 이렇다 할 대안이 없었다”면서 “레포트렉티닙이 강력한 대안이 될 것”이라고 평가했다.
특히 그는 “레포트렉티닙은 크리조티닙 치료 후 나타나는 가장 흔한 변이인 G2032R에 강력하게 작용한다”며 “TRAK-C와 ALK 변이 환자에서도 효과적”이라고 소개했다.
또한, 조 교수의 발표 내용에 대해 논평한 파리 수드의대 벤자민 베쎄 교수도 “레포트렉티닙이 보여준 객관적 반응률은 82%로 ROS1 억제제 중 가장 뛰어나며, G2032R 변이에서도 효과적”이라면서 “내약성도 뛰어나다”고 평가했다.
다만 그는 1차 크리조티닙 이후 레포트렉티닙 혹은 1차 엔트렉티닙 이후 레포트렉티닙, 또는 1차 레포트렉티닙 등 가장 효과적인 치료 순서와 적절한 용량을 규명할 필요가 있다고 논평했다.
이와 관련 조 교수는 TKI 치료 경험이 없는 환자에서 유일하게 80%가 넘는 반응률을 보인 것을 들어 당연히 레포트렉티닙을 1차 치료제로 사용하는 것이 효과적이라 평가했다.
이외에도 레포트렉티닙 연구(TRIDENT-1)에 참여한 환자수가 23명(초치료 환자 22명, TKI치료 경험 환자 11명)으로 많지 않다는 지적이 있었지만, 조 교수는 ROS1 양성 비소세포폐암에 유일하게 적응증을 획득한 크리조티닙이나 조만간 허가를 받을 것으로 예상되는 엔트렉티닙의 경우 허가 임상에 참여한 환자수가 50여명에 불과했다는 1/2상에 23명을 모집한 것은 결코 적은 숫자가 아니라고 반박했다.
◇오시머티닙 내성, JNJ-372ㆍU3-1402 가능성 확인
EGFR 변이 환자에서는 1, 2세대 TKI와 3세대 TKI의 병용요법을 비롯해 항체약물과 TKI의 병용, 항체약물 결합체 등 다양한 극복방안이 언급됐다.
이 가운데 이중항체인 JNJ-372와 항체약물결합체 U3-1402의 주요 임상결과가 현장에서 소개됐다.
이 가운데 존슨앤드존슨이 개발하고 있는 JNJ-372는 EGFR과 cMet을 동시에 공격하는 이중항체로, 레포트렉니팁과 함께 국내 연구진들이 임상 1상부터 주도적으로 임상에 참여해 글로벌 프로젝트로 육성해가고 있다
현재 3세대 TKI(오시머티닙) 내성에는 28%, 그 중 exon20ins 환자에는 30%의 반응률을 보여 효과적인 대안이 될 수 있을 것이란 평가를 받았다. 다만 아직 바이오마커가 불분명하고, 30%의 반응률로는 부족하다는 평가도 있었다.
다른 EGFR TKI나 면역항암제 같은 다른 약물과의 병용 요법을 기대해 볼 만하다는 평가다.
현재 JNJ-372는 개발사인 존슨앤드존슨이 국내에서 기술 이전한 레이저티닙을 비롯해 다양한 약물들과 병용요법을 시도하고 있다.
특히 레이저티닙은 JNJ-372가 넘어서지 못하는 뇌혈관장벽(BBB)를 통과, 뇌전이 환자에서도 강력한 효과를 보일 것이란 평가를 받고 있어 두 제품 간의 시너지에 관심이 쏠리고 있다.
이외에도 다이이찌산쿄가 개발하고 있는 항체약물결합체 U3-1402도 오시머티닙 내성 극복을 위한 대안으로 소개됐다.
비소세포폐암 환자의 60%에서 HER3가 발현되는데, 이에 결합하는 항체와 약물을 결합해 보다 강력한 효과를 보여줄 수 있을 것이란 평가를 받았지만, 아직은 보다 장기적인 추적이 필요하다는 지적도 있었다.
한편, ASCO 2019의 첫 포문을 연 세 가지 연구 중 레포트렉티닙과 JNJ-372 관련 데이터는 국내에서 임상 1상을 진행, 글로벌 임상에서도 국내 연구진들이 주도적으로 참여하고 있다는 측면에서 상당히 고무적이란 평가다.
조병철 교수는 “이는 우리나라의 임상연구 인프라와 역량이 그만큼 세계적으로도 인정받고 있음을 의미하는 것”이라고 강조했다.
