“강직성척추염에 있어 IL-17A억제제의 1차 치료제 진입은 시간의 문제일 뿐이다.”
자가면역질환에서 인터루킨 억제제들이 조금씩 입지를 넓혀가고 있는 가운데, 이제는 기존의 생물학적 제제들과 어깨를 나란히 하고 있다.
그러나 강직성척추염에서 있어서는 아직 기존의 생물학적 제제와 어깨를 견줄 만큼 올라서지는 못했다.
급여의 문은 열려있지만, 여전히 TNF-α 억제제 이후에야 사용 가능한 옵션이다. 주요 가이드라인도 아직은 TNF-α 억제제에 먼저 손을 들어주고 있다.
하지만 최근에는 강직성척추염에서도 인터루킨 억제제의 위상이 높아지고 있다. 영국과 호주, 캐나다 등 일부 국가에서 IL-17A 억제제인 코센틱스(성분명 세쿠키누맙, 노바티스)를 1차 치료제로 권고하고 나선 것.
특히 코센틱스는 MEASURE 연구를 통해 TNF-α에서는 기대하기 어려웠던 척추변형 예방효과를 입증했으며, 최근에는 TNF-α 억제제보다 더 비용효과적이라는 연구 결과들이 소개되며 입지를 강화하고 있다.
이와 관련, 의약뉴스는 지난 17일 서울드래콘시티 호텔에서 개최된 대한류마티스학회 제39차 춘계학술대회 및 13차 국제심포지엄에 참석한 건국대학교병원 이상헌 교수와 영국왕립의료원(MRCP) 아툴 데오다르 박사를 만났다.
이들은 강직성척추염에서도 IL-17A억제제가 1차 치료로 도약하는 것은 시간문제일 뿐이라고 단언했다.
◇느리게 진행되는 척추변형, 조기에 발견해 치료해야
강직성 척추염은 진행성 염증 질환으로 척추에 염증이 발생하고 점차적으로 척추 마디가 굳어지는 만성적인 척추관절병증의 일종이다.
한 번 변형이 시작된 천장관절이나 척추관절은 다시 회복되지 않기 때문에 조기진단과 치료가 중요하다.
강직성 척추염으로 인한 척추 변형은 신체 기능을 제한하기 때문에 걷기, 목욕 등과 같은 일상생활에 제약이 발생한다.
증상이 심해지면 피로, 수면장애, 우울증 등 심리적 문제가 동반될 수 있으며 이로 인해 환자 삶의 질이 저하되기도 한다.
또한 척추 변형으로 인한 신체의 물리적인 한계로 인해 고용 등 사회적 활동에도 제약이 나타난다.
이와 관련, 이상헌 교수는 “척추는 자세를 취하는데 있어 매우 중요한 기능을 하는데, 변형이 되면 자세를 취하는 것에 있어 불안정성이 높아진다”면서 “따라서 자주 넘어지거나 운전과 같은 일상생활이 어려워지며, 또한 대나무처럼 뻣뻣하게 굳는 강직이나 척추 변형이 심해지면 골절이 일어날 가능성도 높아진다”고 설명했다.
아울러 “강직성 척추염은 천천히 진행되는 질병이기 때문에 조기에 발견하게 되면 치료가 쉬워지는 반면, 질병 진행 속도가 느리기 때문에 환자가 증상을 발견하기 어려워 방치하는 경우가 많다”면서 “어느 시기에 진단 받고 치료하느냐에 따라 척추 변형 정도가 달라질 수 있는데, 통상 척추 변형까지 진행되는데 10년 정도 걸린다”고 부연했다.
이어 데오다르 박사는 “강직성 척추염 환자들에서 척추 변형과 같은 구조적 문제가 발생할 가능성이 높지만, 의료진은 가급적 척추 변형이 진행되기 이전에 환자들을 조기 진단하고 치료하는 것을 목표로 하고 있다”면서 “이 교수님께서 말씀하신 것처럼 강직성 척추염 환자에서 척추 변형이 진행되기 까지는 6~10년 정도 시간이 걸리는데, 척추 변형이 진행되기 이전에 치료를 진행하고자 한다”고 밝혔다.
그 이유로 그는 “엑스레이상에서 척추 변형이 발견되지 않은 환자라도 이미 강직성 척추염으로 인한 통증이나 강직이 발생해 있는 경우가 많기 때문”이라며 “이런 증상이 나타나면 이미 환자들의 신체가 기능적으로 제약이 있기 때문에 최대한 방사선학적 문제가 진단되기 이전에 적절한 치료를 시작하는 것을 진료의 목표로 하고 있다”고 설명했다.
◇IL-17A억제제 코센틱스, 4년 간 척추변형 억제 확률 ‘80%’
2000년대에 들어서 TNF-α억제제가 소개되며 강직성척추염 환자들에게 희망이 되어 왔다. 그러나 강력한 염증 조절 효과에도 불구하고, 척추변형을 막는 데에는 한계가 있었다는 지적이다.
반면, 코센틱스는 IL-17A 단백질을 선택적으로 억제하는 기전을 바탕으로 염증 및 통증 등의 증상 완화 뿐 아니라 지속적인 척추변형 억제 효과도 확인했다.
MEASURE1 연구의 3년 연장연구에 따르면, 치료 4년 차 강직성척추염 환자의 약 80%에서 방사선학적 척추변형이 나타나지 않았다.
이와 관련 데오다르 박사는 “강직성 척추염에 대한 세쿠키누맙의 효과를 평가하기 위해 여러 임상연구를 진행했는데, 연구에 포함된 환자들은 이미 통증이나 강직 등의 증상으로 인해 여러 가지 신체 기능을 수행하는데 장애나 어려움을 겪고 있었다”면서 “이러한 환자들에서 IL-17A 억제제 세쿠키누맙(코센틱스)으로 치료 한 후 16~24주간의 효과를 측정한 결과, 1차 평가변수였던 16주차 측정에서 개선결과가 위약군에 비해 우수하게 좋은 것으로 확인됐다”고 소개했다.
뿐만 아니라 “MEASURE1 연장연구의 경우, 방사선학적 평가를 했을 때 치료 4년 차에 환자들의 80%에서 척추 변형이 진행되지 않았다고 나타났다”면서 “이러한 결과는 상당히 고무적”이라고 평가했다.
다만 그는 “세쿠키누맙이 실제로 척추 변형을 억제했는가에 대해서 명확하게 결론짓기 위해서는 세쿠키누맙을 사용하지 않았던 위약군과의 비교가 필요하다”고 한계를 그었다.
이에 실제 진료 현장에서 환자들에게는 “IL-17A 억제제를 사용하면 4년 간 척추 변형이 진행되지 않을 확률이 80% 정도 된다”고 안내하고 있다는 것이 그의 설명이다.
이상헌 교수는 “기존에 사용하고 있는 치료제 역시 염증이나 통증을 감소시키는 약들”이라며 “TNF-α 억제제의 경우, 20여 년 정도 사용되고 있는데 실제로 해당 치료제를 사용하면 통증이나 염증에 효과가 있다”고 전제했다.
그러나 “10~20년 정도 해당 치료제로 치료하다 보니, 아쉽게도 방사선학적 척추 변형은 막지 못하는 것으로 나타났다”면서 “이에 연구를 통해, IL-17A이 뼈의 강직과 척추 변형에 영향을 주는 것을 발견했고 이론적으로 ‘이 물질을 차단하게 되면 강직과 척추 변형을 억제할 수 있을 것이다’는 아이디어에서 IL-17A 억제제 ‘세쿠키누맙’을 개발하게 된 것”이라고 설명했다.
이어 “앞서 말한 바와 같이 세쿠키누맙은 4년 연구기간 동안 80%의 환자에서 척추 변형이 나타나지 않을 것으로 확인했지만, 4년이라는 연구기간이 다소 짧고, 위약군과의 비교 결과가 없다는 점이 아쉽다”면서 “더 오랜 기간의 임상시험과 함께 실제 진료현장에서 그러한 효과가 나타나는지 좀 더 관찰이 필요하다”고 지적했다.
◇강직성척추염, 잠재된 척추변형 위험 뿐 아니라 실제 증상 완화에도 주목해야
코센틱스가 이처럼 기존의 치료제들과 달리 방사선학적으로 척추변형 억제 효과를 보여주며 주목을 받긴 했지만, 느리게 진행되는 척추변형이 나타나기 전부터 증상 조절에 집증해야 한다는 것이 데오다르 박사의 지적이다.
그는 “일반적으로 척추 변형에 대해 대나무처럼 강직 되는 것을 떠올리곤 하는데 실제로는 이러한 문제를 발견하기 전에 천장 관절의 문제 때문에 내원하는 환자들이 더 많다”면서 “따라서 죽추(竹椎, 대나무 모양으로 척추가 변형된 상태, Bamboo Spine)까지 진행되는 환자는 상대적으로 적은 편이지만 여전히 방사선학적 척추 변형이 확인된 환자와 확인되지 않은 환자들의 삶의 질은 거의 유사하게 안 좋은 것으로 나타난다”고 지적했다.
그 이유로 “심각한 방사선학적 문제가 발견되지 않은 환자라도 이미 신체 기능에 많은 제약을 받고 있기 때문”이라며 “이 때문에 강직성 척추염 치료에서 척추 변형 억제에 집중할 뿐만 아니라 환자가 실제로 겪고 있는 증상을 완화시키는 것에도 집중해야 한다”고 역설했다.
이어 “환자 입장에서 병원을 내원하는 가장 큰 이유는 강직성 척추염으로 신체 기능상의 제약(목욕, 운전 등과 같은 일상 생활 어려움)과 삶의 질(골절 및 수면 문제 등 야기)이 저하됐기 때문”이라며 “이러한 문제는 방사선학적 척추 변형이 진행되기 이전에도 나타난다”고 강조했다.
코센틱스는 척추변형 억제효과 뿐 아니라, 염증이나 통증 감소효과에 있어서도 부족함이 없었다.
MEASURE2 임상에서는 코센틱스의 치료 효과(ASA20/40)가 TNF-α 억체체 치료 경험과 무관하계 연구기간(4년)동안 꾸준히 유지된 것으로 확인됐으며, TNF-α 억체체 치료 경험이 없는 환자에서 더 우수한 반응이 나타났다.
이와 관련, 이상헌 교수는 “염증이나 통증 감소 효과에서는 기존 치료제와 유사한 효과를 나타내는 것으로 보인다”면서 “다만, 강직성 척추염이 진행되어 궁극적으로 강직과 척추변형이 일어날 것으로 예측하는데, (코센틱스가) 이런 것을 예방하는데 더 도움이 될 것이라는 전제를 가지고 치료를 진행하고 있다”고 밝혔다.
또한 데오다르박사는 “척추 변형의 진행 양상은 환자들마다 다른데, 현재까지도 어떤 이유로 강직성 척추염이 진행되고 척추 변형이 시작됐는지 정확하게 판단하는 예측기법이 없다”면서 “10여 년에 걸쳐 강직성 척추염 환자 200여 명을 대상으로 추적 연구한 결과, 강직성 척추염으로 증상, 척추 변형이 나타나는 시기나 양상은 모두 다르게 나타났으며, 이처럼 환자의 척추 변형이 어떻게 진행될지는 판단하기 어렵다”고 지적했다.
그러나 “명확한 것은 강직으로 인한 통증이 수면, 노동 등 일상 생황에 영향을 준다는 것이기 때문에 이 부분을 해결하는 것에 치료를 집중하는 것이 중요하다”면서 “척추 변형을 억제하기 위해서는 강직성 척추염이 가지고 있는 기저 요소가 무엇인지 생각해 볼 필요가 있으며, 결국 강직성 척추염은 자가면역질환으로 염증이 발생하면서 통증, 강직, 척추 변형이 발생하는 것이기 때문에 치료제를 통해 염증을 최대한 낮추는 것이 중요하다”고 강조했다.
다만 “IL-17A 억제제 세쿠키누맙과 TNF-α 억제제의 척추 변형 억제 효과의 차이가 있다고 좀 더 엄격하게 비교하려면, Head-to-Head 임상시험 결과가 필요하다”면서 “이 부분을 입증하기 위해 현재 ‘세쿠키누맙’과 아달리무맙 바이오시밀러와 비교하는 연구를 진행하고 있는 것으로 알고 있는데, 해당 연구결과가 나온다면 척추 변형 억제에 있어 IL-17A 억제제가 TNF-α 억제제보다 더 효과가 있는지 확실하게 알 수 있을 것”이라고 전했다.
◇IL-17A 억제제, 감염 위험 관리에 장점...결핵 꼬리표 떼지 않아 아쉬워
최근 들어 인터루킨 억제제들이 자가면역질환 치료제 시장 전면에 나서면서 감염의 위험성을 지적하는 목소리도 커지고 있다.
다른 한편으로는 TNF-α억제제에 따라붙던 ‘결핵’에 대한 우려까지 인터루킨 억제제에 따라붙고 있다.
그러나 결핵을 비롯한 감염의 가능성에 대한 우려는 지나치다는 지적이다. 실제로 코센틱스는 5년간의 장이 추적관찰 연구에서 안전성을 입증했다.
뿐만 아니라 코센틱스의 주요 3상 임상연구 5건 모두에서, 코센틱스 치료 1년 후에도 폐결핵 또는 잠복결핵 이력이 있는 피험자에서 활성 결핵 사례가 보고되지 않았다.
이와 관련, 이상헌 교수는 “TNF-α는 결핵이 체내에서 활성화되는 것을 막아주는 물질로, 강직성 척추염에서 TNF-α 억제제를 처음 사용했을 당시에는 결핵환자가 많았다”면서 “그러나 최근에는 잠복결핵 및 활성 결핵 검사를 통해 양성으로 판명된 환자에서는 결핵 치료를 우선적으로 하도록 가이드라인에 명시되어 있다”고 설명했다.
반면 “IL-17A 억제제는 결핵 활성화에 영향을 주지 않는 것으로 나타났다”며 “실제로 4년 간의 연구결과에 따르면, IL-17A 억제제로 치료했을 때 감염에 대한 부작용이 매우 경미했으며 심각한 감염은 TNF-α 억제제와 비교해 유의미하게 적은 것으로 나타났는데, 이런 측면에서 IL-17A 억제제는 감염 위험 관리에 장점이 있는 것으로 보인다”고 평가했다.
그런가 하면 데오다르 박사는 “개인적으로 노바티스에서는 감염의 위험성이 낮은것과 관련해 연구를 진행하는 것이 필요하다고 생각한다”면서 “또한 노바티스가 미국 식품의약국(FDA)이나 유럽의약품청(EMA)에 ‘생물학적 제제가 결핵과 같은 감염병 위험을 높인다’는 경고 문구에서 ‘세쿠키누맙’은 제외해 달라고 강력하게 의견을 피력해야 한다고 본다”고 역설했다.
그 이유로 “TNF-α 억제제는 결핵에 대한 위험이 있지만, IL-17A 억제제는 결핵 위험을 높이지 않음에도 불구하고 경고사항에 포괄적으로 들어있다”며 “이런 경고사항에서 세쿠키누맙을 제외하기 위해서는 한국, 인도, 중국과 같이 결핵 유병률이 높은 국가에서 임상연구를 진행해 보는 것도 좋을 것 같다”고 제언했다.
이어 “만약 그러한 연구에서 긍정적인 결과를 얻는다면 해당 국가들에서 세쿠키누맙을 자유롭게 사용할 수 있을 것”이라고 덧붙였다
◇IL-17A 억제제, 강직성척추염 1차 치료 진입은 ‘시간문제’
IL-17A 억제제는 이미 건선과 류마티스관절염 등 다양한 질환에서 TNF-α와 같은 1차 치료제로 사용되고 있다.
강직성척추염에서는 아직 TNF-α억제제 이후에 사용할 수 있는 2차 치료제로 제한되어 있지만, 1차 치료제 진입은 시간문제일 뿐이라는 것이 두 교수의 전망이다.
데오다르 교수는 “2016년 SPARTAN 가이드라인이 발표됐는데, 세쿠키누맙이 허가되던 해였기 때문에 당시에는 정보가 많이 없어 관련 내용이 잘 반영되어 있지 않다”면서 “그러나 최근에는 새로운 가이드라인이 개발 및 발표되고 있는데, TNF-α억제제가 1차 치료제로 IL-17A 억제제가 2차 치료제로 되어 있다”고 설명했다.
그 이유에 대해 그는 “아직까지 TNF-α억제제에 대한 경험이 IL-17A에 비해 더욱 풍부하기 때문”이라며 “하지만 TNF-α억제제를 활용한 치료가 실패할 경우, 빠르게 세쿠키누맙 등 IL-17A 억제제로 전환하도록 권고하고 있다”고 전했다.
또한 “결핵 위험이 높은 환자들에서는 IL-17A 억제제를 우선적으로 사용하도록 권고하고 있으며, 다발성결화증, 심부전 등의 병력이나 가족력이 있는 경우에도 TNF-α억제제를 사용하는 것을 금지하고 있기 때문에 IL-17A 억제제로 치료를 시작하도록 권하고 싶다”며 “반면, 강직성 척추염 환자 중에서 염증성장질환(IBD)이나 포도막염이 자주 발생하는 환자에서는 단클론항체 치료제가 더욱 선호된다”고 강조했다.
이와 함께 “ACI 가이드라인인에서 TNF-α억제제가 1차 치료제로 권고되고는 있으나 이는 조건적인 경고사항”이라며 “결핵, 다발성경화증, 심부전의 위험을 가지고 있는 환자들에서는 IL-17A 억제제를 1차 치료제로 사용하도록 권고하고 있다”고 밝혔다.
나아가 “어떤 기전의 치료제를 우선적으로 사용할 것인가에 대한 답을 얻기 위해, 세쿠키누맙과 아달리무맙의 비교 연구(Exceed 1)도 진행하고 있다”고 소개했다.
이상헌 교수는 “국내에서도 IL-17A 억제제를 1차 치료제로 도입하는 것에 대한 논쟁이 많이 있지만 다소 시간이 걸릴 것”이라며 “우리나라의 경우, 보험재정에 대해 보수적인 편이기 때문에 해외 국가에서 진행하지 않는 것에 대해 선제적으로 시행하는 것에 대해 부담스러워한다”고 그 이유를 설명했다.
이어 “IL-17A 억제제 사용 경험 축적이 우선적으로 이루어져야 할 것”이라며 “국내외에서 IL-17A 억제제에 대한 경험이 많이 축적되면 1차 치료제로 도입될 가능성이 높아질 것”이라고 분석했다.
아직은 IL-17A 억제제의 1차 치료제 도입에 있어 학술적인 측면보다 경험적인 측면이 많이 작용하고 있다는 설명이다.
그러나 그는 “기존에는 TNF-α억제제를 활용한 치료를 실패한 환자들이 다른 TNF-α억제제 중에 다음 치료 옵션을 선택해야 했다”면서 “그러나 이제는 IL-17A 억제제 옵션이 있어 TNF-α 억제제 실패 시 바로 전환하는 것이 향후 치료 결과가 좋을 수 있다”고 강조했다.
