국내 강직성척추염 치료에 있어 인터루킨 17A(IL-17A) 억제제인 코센틱스(성분명 세쿠키누맙, 노바티스)가 TNF-α 억제제인 아달리무맙보다 비용효과적이라는 연구결과가 발표됐다.
인터루킨 억제제가 TNF-α 억제제보다 뛰어난 효과를 보이고 있는 건선과 달리, 류마티스 관절염이나 강직성척추염에서는 아직 인터루킨 억제제의 우월성에 의문부호가 달린 상황에서 발표된 흥미로운 연구결과다.
특히, 이 연구결과는 현재 인터루킨 억제제의 국내 급여기준인 생물학적 제제 2차 치료가 아닌, 1차 치료군을 대상으로 진행된 것이라는 점에서 파장은 적지 않을 전망이다.
의약뉴스는 연구를 주도한 강남세브란스병원 류마티스내과 박민찬 교수를 만나 이 연구의 배경과 결과의 의미를 들어봤다.
◇강직성척추염에 있어 생물학적 제제간 국내 첫 비용효과성 비교 연구
이번 연구는 강직성척추염 치료에 사용되는 생물학적 제제들간의 비용효과성을 비교한 국내 첫 연구라는 점에서 주목을 받았다.
해외에서는 생물학적제제들의 비용효과성을 따지는 연구들이 적지 않았지만, 국내 현실에 적용 가능한 연구결과를 도출해냈다는 점에서 의미가 있다는 평가다.
이와 관련, 박민찬 교수는 “생물학적 제제 카테고리 약들은 고가로 실제 투여시 산정특례가 되어 환자 부담은 줄지만, 환자가 내는 돈이 적다고 전체 사회 경제적 비용이 낮은 것은 아니다”라며 “해외에서도 생물학적 제제들의 비용 효과성을 비교한 논문들은 있었으나 국가마다 약제의 비용이 다르기 때문에, 해외 비용을 실제 한국 사회에 그대로 적용하는 것은 앞뒤가 논리적으로 맞지 않아 실제 우리나라에서의 비용을 대입해서 알아보고자 연구를 진행하게 됐다”고 취지를 밝혔다.
다만 “이번 연구는 효과를 살펴보는 것은 아니었다”면서 “이미 기존에 아달리무맙과 세쿠키누맙(코센틱스)에 대한 효과 데이터들은 각각 나와 있었는데, (이 연구결과를 토대로) 실제 약을 투여하고 유사한 수준으로 질병이 좋아진다는 전제 하에서, 환자의 본인 부담금과 국가 전체적인 보험 재정에 미치는 영향까지 반영한 총 비용을, 현재 국내에서 강직성 척추염 치료에 가장 많이 사용되는 생물학적 제제인 아달리무맙을 기준으로 세쿠키누맙이 얼마나 비용효과성이 있을지 알아보고 싶었다”고 소개했다.
흥미로운 것은 연구 설계가 코센틱스의 국내 급여기준과는 다소 차이가 있는 점이다. 2차 치료에 급여가 인정되는 국내 현실과 달리 1차 치료에서의 효과로 비교한 것.
박 교수는 “현재 가이드라인상 세쿠키누맙은 2차 약제로 기존의 TNF 길항제를 먼저 사용하고 이에 불응성인 경우 세쿠키누맙으로 넘어갈 수 있다”면서 “하지만 연구 디자인은 각 약제별로 바이블이라고 이야기되는 핵심 연구들에 나와 있는 환자 N수, 효과 등을 그대로 대입하고, 우리나라에서 실제 환자들이 논문에 나온 효과를 달성하고 유지하기 위해 진료를 받고 약을 투약 받을 때 생기는 외래 방문 횟수, 진료비, 투약비 등을 모두 포함한 총 비용이 얼마나 들어갈지, 리얼월드에서의 환자들의 실비용을 계산했다”고 소개했다.
◇코센틱스, 유지요법 뿐 아니라 유도용량 포함해도 아달리무맙보다 경제적
이번 연구를 통해 아직은 인터루킨 억제제보다 TNF-α 억제제의 영향력이 더욱 큰 강직성척추염에서 판도를 바꿀만한 결과가 도출됐다.
투약 간격에서 아달리무맙보다 장점이 있는 유지기간 뿐 아니라, 상대적으로 불리한 초기 유도용량(Loading)을 포함하더라도 코센틱스가 월등하게 우월하다는 결과가 도출된 것.
박 교수는 “약제를 1년차 또는 2년차까지 꾸준히 투약을 했을 때 비용이 아달리무맙 대비 세쿠키누맙에서 통계적으로 유의하게 저렴한 것으로 확인됐다”면서 “세쿠키누맙은 1달에 1번 투약하는 것이 유지요법이고 아달리무맙은 1달에 2번 투약이 유지요법인데, 유지요법을 기준으로 비교하면 세쿠키누맙이 아달리무맙 대비 똑같은 임상적 효능을 발휘하는데 필요한 비용이 약 40% 정도 저렴하다는 데이터가 나왔다”고 소개했다.
실제로 연구 결과, ASAS20에 도달한 환자의 1인당 치료비는 치료 52주 차에서 세쿠키누맙 1042만 7000원(9637 달러), 아달리무맙은 1745만 1245원(16,129달러)로 세쿠키누맙 군이 40% 낮았으며, ASAS40에 도달한 환자의 1인당 치료비는 치료 52주 차에 각각 1317만 7883원(1만 2179달러)과 2423만 1665원(2만 2395달러)으로 세쿠키누맙 군에서 46% 낮게 나타났다.
뿐만 아니라 박 교수는 “세쿠키누맙은 처음 투약시 1주일 간격으로 총 5회 로딩을 하게 되어있고, 아달리무맙은 로딩 없이 처음부터 2주 간격으로 투여를 받는다”면서 “하지만 세쿠키누맙 5회 로딩을 포함하면 외래 방문 횟수와 투약 횟수가 늘어남에도 불구하고, 이 경우에도 세쿠키누맙의 총 투여비가 아달리무맙 대비 약 25% 저렴한 것으로 나왔다”고 밝혔다.
이와 관련 “환자를 치료하는 의사 입장에서는 최대한 효과가 좋고, 오랜기간 유지되는 약을 선택하는 것이 가장 우선 순위”라며 “그러나 동등한 효과를 낸다는 기준이라면 어떤 약제가 유의미하게 비용효과적인지, 다시 말해 같은 효과를 나타내면서도 낮은 비용을 들여서 목표를 달성할 수 있다면 환자에게 주는 부담과 국가 보험 재정에 들어가는 부담도 덜어줄 수 있다”고 연구 결과에 의미를 부여했다.
◇IL-17A억제제, 척추 강직 기전에 관여하는 Th-17에 작용해 AS에 유리할 가능성
박 교수는 이와 같은 연구결과가 도출된 가장 큰 이유로 아달리무맙 대비 상대적으로 저렴한 코센틱스의 약가를 꼽았다.
1월 1일 현재 약제급여목록 및 급여상한금액표에 따르면, 코센틱스의 급여 상한금액은 4주 기준 68만 5000원으로, 동일 기준 아달리무맙의 80~85만원보다 저렴하다.
이와 관련 박 교수는 “영국이나 프랑스 등 생물학적 제제를 경험하지 않은 환자에도 1차 치료제로 세쿠키누맙을 투여할 수 있는 나라들이 있는데, 그런 곳에서도 최초 5회 로딩 여부와 무관하게 전반적으로 일관되게 세쿠키누맙의 비용효과성이 유리하게 나왔다”면서 “효과의 동등성은 논문에서 데이터로 보여주고 있고, 약가는 세쿠키누맙이 후발주자로 나왔기 때문에 바이오시밀러의 영향을 받아 약가가 내려가는 TNF 길항제의 현실을 고려해 전략적으로 책정한 측면도 있을 것”이라고 평가했다.
뿐만 아니라 병리 기전으로 볼 때 인터루킨 17A 억제제가 TNF-α 억제제보다 유리한 측면도 있다는 것이 그의 설명이다.
우선 박 교수는 동일한 생물학적 제제라 하더라도 약제별로 차이가 있다고 전제했다.
건선이나 건선성 관절염에서 인터루킨 억제제들이 TNF-α 억제제보다 나은 성적을 보여주고 있지만, 상대적으로 TNF-α 억제제들은 척추관절염 뿐 아니라 건선 및 건선성 관절염에서도 효과를 보이는데 반해 인터루킨 억제제 중 우스테키누맙(제품명 스텔라라) 척추관절염에서는 효과가 없다는 지적이다.
이어 그는 “일반적으로 건선과 강직 척추염이 비슷한 병리 작용을 갖는 질병이라고 분류는 하지만 약제에 따라 반응이 다르다”면서 “건선에서는 피부나 점막 쪽에 존재하는 Th-cell들의 작용이 두드러지게 나타나지만 강직 척추염에서는 Th17세포가 주된 병리작용을 많이 한다”고 설명했다.
또한 “염증을 처음 생산하는 부분은 TNF-α도 중요한 작용을 하는데 결국에는 초기 염증을 어느 정도 겪고 나서 질병이 진행하는 것에는 영향을 주지 못한다”면서 “강직 척추염의 경우 척추 강직의 부분에서는 결국 TNF를 많이 찍어내는 대식세포보다 Th17셀들이 주된 역할을 할 가능성이 높다”고 강조했다.
이어 “이러한 차이가 아마 약제간의 반응 부분에서 차이를 나타낼 텐데, TNF 길항제는 초기 염증 반응에 공통적으로 관여하기 때문에 건선과 강직 척추염 치료에 모두 잘 듣는다”면서 “반면, IL-17A를 찍어내는 Th17셀은 건선보다는 척추 강직의 기전에 좀 더 주요하게 더 관여하는 세포로 알려져 있어, 이론적으로는 Th17을 차단하는 세쿠키누맙 같은 약제가 건선보다 강직 척추염에서 더 잘 들을 것이라는 가설(background)이 있다”고 소개했다.
실례로 “논문을 보아도 기존의 TNF 길항제에서는 ASAS20이 70% 초중반정도, ASAS40은 55~60% 정도로 나오는데, MEASURE 1&2 스터디 결과를 보면 세쿠키누맙이 동등 또는 조금 더 좋은 결과를 보인다”면서 “MEASURE1에서 보면 세쿠키누맙의 ASAS20이 75%가 조금 넘고 ASAS40도 70% 육박한다”고 부연했다.
나아가 “건선과 척추염에서 염증을 공유하는 메커니즘은 분명히 존재하고 그 부분에 작용하는 것이 TNF 길항제라면, 척추 강직에는 IL-17A가 보다 주된 관여를 하는 것이 맞다”면서 “따라서 세쿠키누맙이 강직성척추염에 좀 더 잘 들을 가능성이 있다”고 설명했다.
이 같은 가능성은 최근 연구를 통해 조금씩 현실로 확인되고 있다. TNF-α 억제제는 초기 염증에, IL-17A 억제제는 척추 강직 진행을 늦추는데 효과적이라는 데이터들이 도출되고 있다는 것이 그의 설명이다.
이와 관련, 박 교수는 “강직 척추염은 생기는 기전상 처음에는 TNF-α나 인터루킨6와 같은 염증 물질이 많이 올라가는데, 건선 관절염과 류마티스 관절염은 병의 진행이 지속적으로 올라가는 반면 강직 척추염은 대부분 염증이 생겼다가 떨어지는 등 변동이 심하게 나타난다”면서 “염증이 생길때는 TNF가 많이 관여하지만 염증 후에는 여러 섬유 물질이 조직에 첨착 되어 뻣뻣하게 골화가 되는 섬유화(Fibrosis)가 오고, 또 염증이 올라갔다가 아물 때 골화가 되는 교차(염증 후 섬유화, 염증 후 섬유화)가 수년간 누적 되어 척추 강직이 되는 것”이라고 설명했다.
같은 TNF가 관여하지만 류마티스 관절염은 뼈가 깎이고, 강직 척추염은 뼈가 생겨난다는 설명이다.
이어 그는 “IL-17A 억제제는 섬유화에 관여한다”며 “TNF 길항제들은 질병 초기 골화가 생기기 전에 쓰면 염증 자체가 줄어들고 나중에 척추 골화가 덜 생길 것 같다는 데이터들이 나오기 시작했는데, 세쿠키누맙은 꼭 그렇지 않더라도 쓰면 4년차까지 척추 강직의 진행 속도가 많이 더뎌진다는 데이터가 작년 미국 학회에서 핫이슈로 다뤄졌다”고 소개했다.
나아가 “모든 선생님들의 공통 의견은 아니지만, 직접 투약을 하며 경험을 하며 느끼는 것은 기존의 TNF 길항제는 염증에 가장 주요하게 관여하는 물질을 타깃으로 하기 때문에 투약 후 환자가 호전되는 것과 혈액 검사에서의 염증 수치가 떨어지는 것이 상대적으로 빨리 나타나는 느낌”이라며 “하지만 임상연구 데이터를 보면 결국 그 속도는 세쿠키누맙도 따라잡고, 그 효과가 5년까지 유지되는 것으로 보고되는데, 그 속도도 몇 달은 아니고 3-4개월이면 따라잡아 환자가 좋아지는 효과 면에서는 동등하다”고 부연했다.
◇비용효과적인 약제, 2차 치료제로 묶어둘 필요 없어
박 교수는 이번 연구가 TNF-α 억제제에 노출되지 않은 1차 치료 환자들을 대상으로 진행됐다고 해서 TNF-α 억제제에 노출된 2차 치료 환자에서 차이가 더 벌어질 것으로 예단할 수는 없다고 선을 그었다.
다만, 효과가 확실하고 비용효과성도 입증된 약제에 인위적으로 차수를 묶어 제한을 둘 필요는 없다고 피력했다.
그는 “강직 척추염은 인터루킨 억제제로 이제 막 두 번째 약의 카테고리가 생겼다”면서 “그래서 1차 TNF 길항제 치료 실패 후 TNF 길항제 계열 안에서 교차 투여를 하는 것과 세쿠키누맙을 쓰는 것 둘 중 어느 것이 더 좋은지 비교한 데이터는 아직 없다”고 전제했다.
또한 “훨씬 다양한 생물학적 제제를 써왔던 류마티스 관절염을 대입해서 보면, 1차 약제 치료 실패 후에는 카테고리를 변경하는 것이 효과가 더 우월하다는 논문들이 있고, 세쿠키누맙을 2차로 쓰면 1차보다 효과가 10% 정도 떨어지니 불리한 점은 분명히 있다”면서도 “그렇다고 2차로 썼을 때의 아달리무맙 대비 직접비교 연구는 없기 때문에, 이를 이야기하기엔 조금 이른 시기”라고 강조했다.
이어 “현재 유럽의 가이드라인은 2016년도에 나왔고 미국 가이드라인은 2017년에 나왔는데, 전체적으로 글로벌 가이드라인 자체에는 세쿠키누맙이 2차 약제로 명시되어 있다”며서 “가이드라인은 만들어지기 전까지 몇 년간의 데이터로 리뷰를 하여 정하는 것으로, 가장 최신의 데이터는 포함이 될 수 없기 떄문에, 그런 의미에서 추후에 가이드 라인은 주기별로 개정 작업이 될 것이고, 세쿠키누맙에 대한 효과와 안정성 부분에서 좀 더 많은 논문들이 쌓인다면 가이드라인이 바뀔 개연성은 충분히 있다”고 전망했다.
그러나 그는 “어떤 약제라도 1차 약제 사용에 실패 후 2차로 들어가는 약제는 상대적으로 효과가 덜 할 수밖에 없다”면서 “병 자체가 상대적으로 나쁠 가능성이 있고, 척추 강직도 어느 정도는 더 진행했을 가능성이 있을 환자들이 1차 약제에 실패하기 때문으로, 이 경우 1차에 세쿠키누맙을 쓰면 75~80% 좋아질 환자들을 2차에 사용해 60~65%만 좋아지게 하는 것일 수도 있다”고 지적했다.
이로 인해 치료 시기를 놓친 환자들은 시간이 흐를수록 척추 강직이 더 진행될 수 있다는 지적이다.
이에 박 교수는 “효과가 확실하고 비용 측면에서도 장점이 있다면. 인위적으로 묶어둘 필요는 없다”면서 “이 연구 결과를 가지고 보험급여를 이야기를 하기에는 너무 앞서가는 것일 수 있지만, 현재는 세쿠키누맙이 2차 약제라는 장애물을 가지고 있는데, 그 장애 요소를 제거하면 더 많은 환자, 단 1%라도 이 약을 써서 도움이 되는 환자들에게 도움이 될 것”이라고 강조했다.
◇의사는 무기가 많을수록 좋아...효과 좋고 경제적이라면 선택에 자유를 부여해야
인터루킨 억제제들이 뛰어난 효과를 입증하고 있음에도 불구하고, 류마티스성 관절염과 강직성 척추염에서는 아직 의문을 제기하는 시선도 적지않다.
이에 대해 박 교수는 “일부 의사들이 강직성 척추염 치료에 TNF-α 억제제를 더 선호하는 이유는 세 가지 정도”라며 “첫째는 현재 가이드라인으로, 의사들은 아무리 좋은 약이 있어도 가이드라인에서 벗어나는 것을 선호하지 않는다”고 지적했다.
또 “다른 하나는 보험 급여의 문제고 세 번째는 경험”이라며 “TNF 길항제는 10년 넘게 많이 써왔고 ‘이런 경우 어떻게 하면 어떻게 좋아질 것이다’라는 경험에서 누적된 것들이 있는데, 세쿠키누맙은 보험 적용을 받은 지 얼마 되지 않아 경험의 누적이 아직은 좀 부족하기 때문에 아직까지 많은 류마티스 전문의들에게 생소할 수 있고, 실제 썼을 때에 대한 확신이 아직 없을 수 있다”고 설명했다.
그러나 그는 데이터들이 누적되고 장기간 추적하는 과정에서 TNF-α 억제제와 IL-17A 억제제의 진정한 승자가 가려질 것이고, 가이드라인 또한 변화할 것이라고 강조했다.
그는 “세쿠키누맙이 아직은 2차 약제로 되어있지만, 가이드라인은 최근의 논문들과 좋은 연구 결과들이 누적이 되면 항상 업데이트를 해야 하는 것”이라고 전제했다.
이어 “염증을 빨리 감소시키는 효과는 TNF 길항제가 더 좋을지 모르지만 결국은 염증 감소 효과를 세쿠키누맙이 따라잡고, 장기를 결과를 보았을 때 동등한 항염증과 통증 감소 효과가 있다”면서 “여기에 추가로 세쿠키누맙은 기존의 TNF 길항제가 아직은 보여주지 못했던, 척추 강직을 얼마나 덜 하게 할 것이냐에 대해서 좀 더 기존 약제들 보다는 설득력 있게 다가서고 있고, 실제 데이터들이 발표되고 있다”고 강조했다.
아울러 “두 약제를 썼을 때 척추 강직의 정도를 긴 기간 추적하는 논문을 봐야 결국 승자를 가릴 수 있을 것”이라며 “현재 국내와 해외에서 연구를 진행 중”이라고 소개했다.
나아가 “세쿠키누맙이 염증을 떨어뜨리고 척추강직을 덜 하게 한다는 데이터들이 나온다면, 추후에 가이드라인은 많이 바뀔 것”이라고 전망했다.
이와는 별개로 박 교수는 효과가 충분히 입증됐고, 비용효과성도 입증됐다면, 약제의 선택에 자유를 줬으면 한다는 바람을 전했다.
그는 “환자를 진료하는 의사 입장에서는 무기가 많았으면 좋겠다”면서 “제한점이 있다면 10명의 환자 중 9명은 맞더라도 1명에게는 맞지 않을 수 있는데, 그에게는 잠재적인 손해가 갈 수 있다”고 지적했다.
이어 “그런 의미에서 효과가 괜찮고 사용을 할 수 있다면 규칙은 자유롭게 환자별로 선택할 수 있는 자유를 받았으면 좋겠다”면서 “경제성 분석을 한 입장에서, 이번 논문의 결과만 갖고 가이드라인을 이야기 할 수 없지만, 우리가 준비해야하는 여러 항목이 있다면 그 중 한 항목으로 이러한 비용 효과도 중요한 고려사항이 될 것”이라고 덧붙였다.
