“PD-L1을 보지 말라 교육하면서 PD-L1을 보고 있어야 하는 현실이 씁쓸하다.”
치료 옵션이 제한적이어서 이른바 ‘소외암’으로 불리던 전이성 방광암에도 면역항암제들이 새로운 기회를 제공하고 있다.
PD-1 또는 PD-L1을 타겟으로하는 면역항암제들이 30여년간 공백상태였던 전이성 방광암 2차 치료에 표준요법으로 자리를 잡아가고 있는 것.
하지만, 앞서 폐암에서 그랬듯 방광암 분야에서도 급여기준으로 제시되고 있는 PD-L1 발현율의 적절성에 대해서는 논란이 적지 않다.
특히 주요 임상 연구에서 PD-L1 발현율과 반응률이 비례하는 양상을 보였던 폐암과는 달리, 방광암에서는 PD-L1 발현율과 반응률 간에 일관된 경향을 보이지 못하고 있어 논란이 더욱 커지고 있다.
서울아산병원 종양내과 이재련 교수는 방광암 치료에 PD-L1 발현율을 대입해야 하는 현실을 두고 씁쓸함을 토로했다.
전문의들을 위한 강의에서는 PD-L1 발현율을 기준으로 처방해서는 안된다고 교육하면서, 진료실에 복귀해서는 PD-L1 발현율을 따지고 있어야 하는 아이러니한 현실에 대한 토로다.
이에 의약뉴스는 이재련 교수를 만나 주요 면역항암제의 방광암 관련 임상데이터들을 토대로 PD-L1발현율의 가치를 따져봤다.
◇면역항암제, 방광암 분야에서 30년 만에 등장한 새로운 옵션
전체 환자의 80%가 60대 이상인 방광암은 빠르게 진행되고 있는 고령화에 따라 환자수도 꾸준히 증가하고 있다.
그럼에도 불구하고 1970년대에 소개된 M-VAC(메토트렉세이트-빈블라스틴/독소루비신/시스플틴)과 1980년대에 등장한 GP(젬시타빈/시스플라틴) 요법 이후 방광암에서 진전된 효과를 입증한 치료제는 전무했다.
국내에서는 사전 신청을 통해 비급여로 탁산 기반의 항암화학요법을 시도할 수도 있지만, 과학적 근거는 부족하다.
그렇게 ‘소외된 암’으로 불리던 방광암에서 30여년 만에 생존기간 연장 효과를 입증하며 새로운 기회를 제공한 것이 면역항암제다.
하지만, 다른 암종과 마찬가지로 방광암에 있어서도 면역항암제는 효과와 한계가 분명하다.
반응이 나타나는 환자에게는 전에 없던 장기생존의 가능성을 열어주지만, 그 기적을 기대할 수 있는 환자는 상당히 제한적이다.
이와 관련, 이재련 교수는 “어느 종양에서나 면역 항암제의 가치는 비슷하다”면서 “흑색종이나 신장암, 요로상피세포암에서는 연구를 통해 확인된 바와 같이 약 20%~25%의 반응을 보인다”고 설명했다.
이어 “반응이 없는 환자도 약 50% 정도”라며 “즉, 일부 환자에게서는 드라마틱한 효과를 보이는 반면, 일부 환자에게서는 아무런 반응이 나타나지 않곤 한다”고 부연했다.
그러나 “반응이 있는 환자들에게는 대단한 치료 옵션이라는 점에 보다 주목해야 한다”면서 “면역항암제는 치료 반응이 있는 환자를 2년 또는 3년이라는 장기 생존도 가능하게 하는데, 암이 전이된 방광암 환자의 1차 치료 실패 후 생존율이 평균적으로 약 6개월 내외에 불과한 점을 고려하면 효과가 있는 환자들에게는 마치 기적과도 같은 어마어마한 가치가 있는 치료 요법이라 할 수 있다”고 의미를 부여했다.
◇면역항암제 등장에도 급여 범위 좁아 체감하는 변화 없어
하지만, 새로운 치료옵션의 등장에도 불구하고 실제 임상현장에서 변화를 체감할 수 있는 상황은 아니라는 것이 그의 지적이다.
이에 대해 이재련 교수는 “우리나라는 2차 치료에 있어 M-VAC과 GP요법만 보험 급여가 적용됐다”면서 “환자들은 사전 신청 병원에서만 비급여로 탁산 치료를 받고 있는 상황”이라고 설명했다.
이어 “새로운 방광암 치료 옵션이 등장했지만 임상에서 체감하는 상황은 사실 이전과 크게 달라진 게 없다”며 “올해 초 방광암 2차 치료에도 일부 면역 항암제에 급여가 적용됐지만, 그 범위가 매우 제한적이기 때문”이라고 지적했다.
실제로 현재 방광암에 유일하게 건강보험이 적용되고 있는 면역항암제 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙, 로슈)은 면역조직화학염색에서 확인된 PD-L1 발현율이 5%(IC 2/3) 이상이어야만 건강보험의 혜택을 받을 수 있다.
이 교수는 “현재 가장 큰 문제는 환자에게 보다 효과적인 치료 약물에 대한 선택권이 없다는 것과 방광암 2차 치료의 급여 인정 범위가 매우 제한적이라는 것”이라며 “현재 임상 현장에서 효과가 있는 약제로 평가하는 탁산도 비보험인 상황이고, 3상 임상을 통해 기존 치료제 대비 우월성을 입증해 최근 발표된 NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 방광암 치료 가이드라인에서 유일하게 카테고리1으로 권고된 펨브롤리주맙(제품명 키트루다, MSD) 또한 보험 적용을 받지 못하고 있다”고 지적했다.
이어 “일부 면역 항암제(티쎈트릭)에 적용된 현재의 급여 기준으로는 전체 방광암 환자의 약 30%만이 보험 혜택을 누릴 수 있고, 나머지 70% 환자들은 치료 기회를 박탈당하고 있는 상황”이라고 꼬집었다.
나아가 그는 “상당수의 1차 치료에 실패한 고령 환자(경제적 활동을 하고 있지 않은)에게 비보험 치료를 할 수 있는 상황인지를 묻고, 탁산 혹은 면역 항암제 중 선택하라고 안내해야 하는 상황”이라며 “병원 현장에 있는 임상의로서 환자에게 최적의 치료를 권하는 것이 아닌, 상황에 맞는 치료를 권해야 하는 상황이 안타깝다”고 토로했다.
◇방광암, PD-L1 발현율에 영향 없어
보다 심각한 문제는 그간의 임상 데이터들이 방광암에 있어서는 PD-L1 발현율과 면역항암제의 반응률이나 생존률 개선 효과에 있어 일관된 경향을 보여주지 못하고 있다는 점이다.
면역항암제들이 방광암에 앞서 급여를 인정받은 폐암에서도 PD-L1 발현율은 논란이 됐었다.
검사시기와 채취한 조직의 위치, 검사자와 검사기관 등에 따라 PD-L1 발현율에 차이가 있을 수 있다는 지적이 있었지만, 실제로는 그 차이가 크지 않고 그만한 바이오마커가 없다는 이유로 이제는 가장 신뢰할만한 기준으로 자리를 잡았다.
폐암에 있어 PD-L1 발현율이 바이오마커로서 가장 신뢰를 받게 된 이유는 다양한 임상연구에서 PD-L1 발현율이 높을수록 면역항암제를 통해 얻을 수 있는 임상적 혜택도 커지는 일관된 경향을 보였기 때문이다.
하지만, 방광암은 폐암과는 상황이 다르다는 것이 이 교수의 지적이다. 방광암에서는 PD-L1 발현이 상당히 동적이어서 검사 시기와 조직의 위치에 따른 편차가 상당히 크다는 것.
그는 “암종마다 특이성을 갖고 있어서 폐암에 나온 데이터를 모든 암에 적용할 수 없듯, PD-L1 발현율 또한 모든 암에 동일하게 적용되는 것은 아니다”라며 “특히 방광암(요로상피세포암)에서 PD-L1은 불완전한 예후 인자로, 발현 유무가 크게 의미 없다”고 강조했다.
특히 “SP142를 이용한 PD-L1 면역조직화학염색은 방광암에 있어 면역 항암제의 효과, 특히 항암 화학요법 대비 상대적으로 치료 반응을 볼 수 있는 환자를 선택하는데 제한이 많아서 어떠한 전문가나 NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인 등과 같은 학회 치료 권고안에서도 PD-L1을 2차 약제를 선택하는 기준(근거)으로 삼지 않는다”며 “방광암의 경우 신뢰할만한 바이오마커가 없는 현 상황에서 환자를 선별하는 기준은 임상의의 판단에 달려 있다”고 목소리를 높였다.
◇아테졸리주맙 급여 기준, 결과적으로 실패한 임상에 기반
실제로 국내에서 방광암에 면역항암제 중 유일하게 건강보험 급여목록에 등재된 티쎈트릭도 임상연구에서는 PD-L1 발현율의 의미를 찾아낼 수 없었다.
일단, 방광암 2차 치료제로서 티쎈트릭의 유효성을 평가한 IMvigor 210 Cohort 2 연구에서 전체 환자의 반응률은 15%에 그쳤지만, PD-L1 발현율이 5% 이상인 IC 2/3 그룹에서는 반응률이 27%로 나타났다.
또한, 전체 생존 기간도 IC 2/3의 경우 11.4개월로, IC 1또는 IC 0의 6.7개월, 6.5개월보다 길었다.
일반적으로 PD-L1 발현율이 높은 환자의 예후가 더 좋지 못하다는 점을 감안하면 흥미로운 결과다.
이러한 연구결과를 바탕으로 티쎈트릭은 방광암 2차 치료에서 IC 2/3 환자에 한해 건강보험이 적용됐다.
그러나 이 교수는 “3상 연구인 IMvigor 211 연구에서는 IC 2/3 환자에서 1차 평가변수(항암 화학요법(탁산) 대비 전체 생존율(OS) 개선)를 충족하지 못했다”고 지적했다.
오히려 “이 연구는 디자인 상 하위 분석을 해선 안되는 연구였지만, 하위 분석에서 IC 0/1을 포함한 결과 생존율이 향상된 것으로 나타났다”면서 “따져보면 실패한 임상 대상(통계적으로 유의미한 치료 이득을 보지 못한 환자 그룹)에 급여를 인정해 주고 있는 꼴”이라고 꼬집었다.
◇펨브롤리주맙 임상, PD-L1 발현율과 무관한 반응률+생존기간 개선 확인
반면, 키트루다는 3상 임상인 KEYNOTE-045 에서 PD-L1 복합 양성 점수(Combined Positive Score, CPS)와 반응률간에 차이가 없는 것으로 확인됐다.
PD-L1 CPS 10%을 기준으로 환자를 구분한 결과, 두 그룹 모두에서 20% 정도의 반응률을 나타낸 것.
뿐만 아니라 키트루다는 PD-L1 CPS 10% 이상인 환자와 미만인 환자 모두에서 항암화학요법 대비 생존 기간 개선 효과를 입증했다.
이에 따라 NCCN에서는 치료 옵션 중 면역항암제로는 키트루다만을 유일하게 카테고리1으로 권고하고 있다.
이 교수 역시 “환자가 고가의 치료비 전액을 본인이 부담(비급여)할 의향이 있고, 최선의 약을 써야 한다고 하면 펨브롤리주맙을 추천하고 있다”고 KEYNOTE-045 연구 결과에 신뢰감을 보였다.
그러나 “현재 방광암에서 키트루다의 급여 기준에 대한 논의가 진행 중인 것으로 아는데, 임상 결과와는 무관하게 이마저 PD-L1 발현율을 들이댈까 걱정스럽다”고 우려했다.
물론 KEYNOTE-045 연구에는 PD-L1 발현율을 급여의 기준으로 제시할만한 데이터도 들어있다.
항암화학요법 대비 전체 생존율의 상대위험비(Hazard Ratio)가 PD-L1 CPS 10% 이상인 경우 0.56으로 10% 미만의 0.75보다 더 낮았던 것.
하지만 이 교수는 “HR을 급여 기준으로 활용하려면 조심스럽게 접근해야 한다”며 “KEYNOTE-045 연구에서 HR은 2차 평가변수로 강력한 근거(evidence)도 아니고, 이를 기준으로 한 선례도 없었다”고 지적했다.
나아가 “만일 PD-L1 CPS 10 미만인 경우 HR이 0.75라서 급여를 적용하지 않는다 하면, 아테졸리주맙 임상에서 나타난 HR 0.85에 급여를 해주는 것도 말이 안된다”고 목소리를 높였다.
◇방광암에서 일관되지 않은 PD-L1, 예측ㆍ예후 인자로 불충분
KEYNOTE-045 연구와 IMvigor 210 Cohort 2 연구를 비교하면 방광암에 있어 PD-L1 발현율의 허상이 드러난다.
IMvigor 210 Cohort 2 연구에서는 PD-L1 발현율이 상대적으로 높은 IC 2/3의 환자들이 IC 0이나 IC 1인 환자들보다 생존기간이 더 길었던 반면, KEYNOTE-045 연구에서는 PD-L1 CPS 10% 이상인 환자들의 생존기간이 10% 미만의 환자들보다 더 짧았던 것.
이처럼 PD-L1 발현율에 따른 방광암 환자의 예후가 연구마다 다르게 나타나는 것은 그만큼 예측 또는 예후인자로서의 가치가 부족함을 증명하는 결과라는 것이 이 교수의 지적이다.
그는 “KEYNOTE-045 연구에서 PD-L1 CPS 10% 이상인(양성) 환자의 경우 펨브롤리주맙의 전체 생존기간 중앙값이 8개월, 화학요법은 4.9개월인데, PD-L1 CPS 10% 미만(음성) 환자의 경우에는 펨브롤리주맙이 10.8개월, 화학요법은 7.7개월로 PD-L1 음성 환자에서 양성 환자군 보다 긴 생존 기간을 나타낸다”며 “이것은 당연한 결과”라고 강조했다.
그러나 “IMvigor 211 연구에서 전체 생존기간 중앙값을 보면 IC 2/3 환자의 경우 예후가 좋지 않아야 하는데 화학요법과 면역 항암치료의 두 치료 그룹 모두 약 10개월, IC 0/1이 포함된 전체 환자(ITT)에서는 두 치료 그룹 모두 약 8개월 정도로 IC 2/3의 환자들이 더 길다”고 지적했다.
이에 “Ventatna의 SP142는 예후 인자로서도 기능을 제대로 하지 못하는 것으로 생각된다”고 평가했다.
◇동적인 PD-L1 발현율, 환자들에겐 고통
그럼에도 불구하고, 현재 방광암 환자들이 면역항암제를 활용하기 위해서는 고가의 약제비 전액을 본인이 부담하거나 PD-L1 발현율 5%라는 좁은 문을 통과해야 한다.
그 좁은 문을 통과하기 위해 겪고 있는 환자와 의료진들의 고통도 만만치 않다.
이 교수는 “임상 현장에서 마주하는 현실은 매우 충격적”이라며 “방광암의 경우 고령 환자가 많은데 고액의 치료비로 인해 치료를 포기해야 하는 상황에 좌절감을 느끼기도 한다”고 토로했다.
적지않은 환자들이 가족들에게 지워질 치료비 부담을 걱정하며 치료를 포기하기고, 가족들은 그런 부모를 달래면서도 치료비 마련을 걱정해야 하는 상황에 놓여있다는 것.
그는 “PD-L1 발현 유무에 따라 바이오마커 양성인 환자로만 한정해 보험을 적용해 주고 있어 그렇지 않은 환자들은 면역항암제의 효과를 볼 수 있음에도 불구하고 치료 혜택에서 배제되는 차별을 받고 있는 상황”이라며 “우리가 환자를 위해 해줄 수 있는 일은 최대한 많은 환자들이 치료비 걱정 없이 치료를 받게 하는 것으로, 환자가 급여 인정 범위에 포함될 수 있도록 최선을 다하는 것 뿐”이라고 토로했다.
이어 “방광암 환자의 약 10%는 조직검사 없이 세포진 검사만으로 진단을 받게 되지만, 급여 여부를 확인하기 위해 어쩔 수 없이 조직검사를 시행해야 한다”면서 “이로 인한 위험(출혈, 천공, 통증, 입원 기간의 연장 등)은 전적으로 환자와 의료진이 부담하게 된다”고 지적했다.
뿐만 아니라 PD-L1 발현율이 시시때때로 변화하다 보니, 수차례에 걸쳐 조직검사를 시행하는 경우도 적지 않다는 토로다.
이 교수는 “방광암에서 PD-L1 발현율은 채취한 조직의 위치나 항암치료 전후에도 다르게 나타난다”면서 “현재는 1차 치료 전에 우선 조직검사를 시행하고 PD-L1 발현율이 급여기준에 미치지 못하면 항암치료 후 다시 조직검사를 하고 있다”고 소개했다.
그러나 “여러 차례 검사를 했음에도 PD-L1 발현율이 급여 기준에 미치지 못해 비급여로 면역항암제 치료를 시도해야 한다면, 최대한 반응률을 끌어올릴 수 있도록 최대 용량을 사용해보거나 최소용량에서부터 시작해 반응이 나타날 때까지 증량하는 등 비용 부담을 줄이기 위해 다양한 시도를 하고 있다”고 전했다.
이어 “강의에서는 PD-L1 발현율을 기준으로 처방해서는 안된다고 강조하면서 진료실에 돌아와서는 급여를 받으실 수 있도록 PD-L1 발현율을 따지고 있어야 하는 아이러니한 상황”이라고 자괴감을 드러냈다.
◇과학적 근거를 기반으로 표준화된 급여 기준 마련해야
문제는 방광암에서 면역항암제의 효과를 사전에 예측할 수 있는 적절한 바이오마커가 아직 확보되지 않았다는 점이다.
특히 이 교수는 “보다 안타까운 것은 바이오마커를 기준으로 환자를 임의로 구분하는 현 급여 시스템에서는 다양한 바이오마커 연구도 어렵다는 것”이라며 “방광암(요로상피세포암)의 경우 PD-L1 양성 환자만 보험을 적용해주고, 비뇨기암의 경우 NGS(차세대 염기서열 분석, Next-generation sequencing)는 급여를 해주지 않는데, 이처럼 환자를 임의로 선별하기 때문에 (바이오마커를 찾기 위한) 환자 데이터를 모으기도 쉽지 않다”고 토로했다.
따라서 현실적으로는 약제의 반응이 나타난 환자에게만 건강보험을 적용하는 것이 바람직한 해결책이 될 수 있다는 의견이다.
면역항암제의 특성상 투약 초기에 반응 평가가 가능한 만큼, 합리적인 대안이 될 수 있다는 설명이다.
나아가 그는 차제에 모든 약제에 공통적으로 적용할 수 있는 표준화된 급여기준을 마련해야 한다고 촉구했다. 정부가 나서서 과학적 근거를 마련하는 임상연구를 지원해야 한다는 주문이다.
이 교수는 “사실 어떠한 기준으로 면역항암제를 사용할 것인가에 대한 부분은 임상 현장에서 환자를 직접 보는 의료진과 당사자인 환자, 그리고 치료비용을 부담하는 유관 기관 등의 합의가 이뤄져야 한다”고 전제했다.
이어 “매년 새로운 약제들이 소개되고 있는 가운데 실질적인 혜택이 절실한 환자들의 치료 접근성을 높이고 치료 환경을 개선하기 위해서는 하루라도 빨리 과학적 근거를 기반으로 표준(Standard)이 되는 보험 기준을 마련해야 한다”면서 “이는 장기적인 안목을 가지고 고민해야 할 문제”라고 강조했다.
