PCSK9 억제제가 심혈관 사건 예방 효과를 입증하며 임상적 가치를 끌어올리고 있다.
단순히 LDL-C 수치를 줄여주는 효과에서 나아가, 실제로 심혈관 사건 예방에도 효과가 있다는 사실을 입증하면서 PCSK9억제제가 제공하는 추가적인 LDL-C 강하 효과에 의미를 부여하고 있는 것.
최근 암젠의 레파타(성분명 에볼로쿠맙)는 기존의 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 적응증에 더해 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증과 죽상경화성 심혈관계 질환(ASCVD)과 관련된 적응증을 추가로 확보했다.
새로 확대된 허가사항 가운데 ‘확립된 죽상경화성 심혈관계 질환을 가진 성인 환자에서 다른 위험인자의 교정에 대한 보조요법’은 PCSK9 억제제 중 레파타만이 보유하고 있는 적응증이다.
특히 이 적응증은 PCSK9 억제제의 LDL-C 강하 효과가 실제 심혈관계 사건 예방에 기여한다는 것을 인정받았다는 점에서 의미가 있다는 평가다.
앞서 PCSK9 억제제는 스타틴을 사용할 수 없거나 스타틴만으로 LDL-C 목표를 달성할 수 없는 환자들에게 추가적으로 LDL-C를 낮추기 위한 목적으로 허가를 받았다.
그러나 적지 않은 비용을 부담하면서까지 스타틴에 더해 추가적으로 LDL-C를 낮추는 것이 실제 심혈관질환 예방에 얼마나 효과적인가에 대해서는 적지 않은 의문이 있었다.
이에 따라 기존의 적응증은 주로 가족형 고콜레스테롤혈증과 같은 심혈관질환 초고위험군에 초점이 맞춰져 있었다.
이 가운데 레파타는 FOURIER 연구를 통해 추가적인 LDL-C 강하효과는 물론 이를 통한 심혈관질환 예방 효과를 입증하며 PCSK9 억제제의 가치에 대한 일각의 회의론을 잠재웠다.
죽상경화성 심혈관질환(심근경색, 뇌졸중, 증상성말초동맥질환 등)을 경험한 전세계 2만 7564명의 환자들을 대상으로 진행된 이 연구(이중맹검, 무작위, 다기관, 3상)에서 레파타+스타틴 투여군의 LDL-C 중앙값은 26mg/dL로 기저치인 92mg/dL보다 크게 감소했다. 반면, 위약+스타틴 투여군의 LDL-C 중앙값은 92mg/dL로 기저치와 차이가 없었다.
특히 이 연구에서 레파타는 1차 복합평가변수(불안정 협심증으로 인한 입원, 관상동맥재관류술, 심근경색, 뇌졸중 발생 및 심혈관계 사망)를 15% 감소시켰고, 2차 복합평가변수(심근경색, 뇌졸중 발생 및 심혈관계 사망사건)는 20%를 줄였다.
뿐만 아니라 하위분석 연구에서는 레파타+스타틴 병용요법의 심혈관 위험 감소 효과가 기저 LDL-C나 치료 왕력 등과 관계없이 비슷하게 나타난 것으로 확인됐다.
이 연구결과를 바탕으로 레파타는 PCSK9 억제제 중 최초이자 현재까지는 유일하게 ‘심혈관계 사건 감소 효과’라는 타이틀을 얻게 됐다.
이와 관련 연세대학교 세브란스병원 심장내과 김병극 교수는 “과거에는 심혈관질환을 예방하는데 스타틴만으로 충분하다고 생각했었지만, 실제로는 그렇지 못했다”고 지적했다.
또한 “LDL-C를 70mg/dL 이하로 낮추는 것에 대해서도 의문이 있었지만, 에제티미브제제의 IMPROVE-IT 연구에 이어 레파타의 FOURIER의 연구가 발표되면서 이제는 LDL-C를 낮출수록 심혈관질환 예방에 효과적이라는 평가가 일반화 됐다”고 FOURIER 연구 결과에 의미를 부여했다.
뿐만 아니라 “일부에서는 아시아인에서는 LDL-C를 너무 낮추는 것을 우려하기도 하지만, 한국인은 일본인보다 서양인쪽에 가까운 특성을 보인다”며 LDL-C를 낮출수록 심혈관 질환예방에 효과적이라는 견해에 무게를 실었다.
나아가 “죽상경화성 심혈관질환을 경험한 환자는 심혈관질환 초고위험군으로 국내외 가이드라인에서 더욱 강력하게 LDL-C 목표를 제시하고 있지만, 이들의 실제 목표 달성률은 30% 이하”라며 “이러한 환자들에게 PSCK9억제제를 통해 LDL-C를 더욱 낮출 수 있다는 것은 상당한 의미가 있다”고 강조했다.
FOURIER 연구는 환자의 접근성 향상이라는 측면에서도 의미있는 성과를 얻었다. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에 적용됐던 월 1회 420mg 용법에 더해 2주 1회 140mg 용법으로도 동일한 효과를 입증한 것.
이에 따라 새로운 적응증에 해당하는 환자들은 편의에 따라 월 1회 420mg 용법이나 2주 1회 140mg 용법을 사용할 수 있게 됐다.
투약 간격에서는 월 1회 용법이 편리하지만, 약제비 부담 측면에서는 2주 1회 용법이 월 1회 용법보다 3분의 2로 줄어들어 경제적이다.
아직 새로운 적응증에 대해서는 건강보험이 적용되지 않지만, 보험 상한가로 계산하면 리피토 최대용량(80mg) 대비 6.5배 수준이다.
이와 관련 김병극 교수는 “심혈관질환 초고위험군인 ASCVD 환자들에게서 사회경제적 부담이 큰 주요 심혈관계 사건을 20%나 줄인다는 것은 상당히 의미가 있다”면서 “(현재의 약가 수준이라면) 이러한 환자들에게도 건강보험을 적용하는 것이 바람직 할 것”이라고 피력했다.
한편, 김 교수는 에제티미브제제 역시 IMPROVE-IT 스터디에서 스타틴에 더해 추가적으로 LDL-C 수치를 낮춰 심혈관계 사건 발생을 줄일 수 있는 것으로 확인됐지만, 스타틴과 PCSK9억제제에 에제티미브까지 추가하는 것은 큰 의미가 없을 것으로 평가했다.
현재 국내외 가이드라인에서는 스타틴만으로 LDL-C가 충분하게 조절되지 않을 경우 에제티미브제제나 PCSK9억제제 혹은 3제 병용이 가능하도록 하고 있다.
이와 관련 김 교수는 “스타틴에 더해 에제티미브제제가 제공하는 LDL-C 강하효과는 생각보다 크지 않다”면서 “스타틴을 투약하고도 LDL-C 수치가 70mg/dL 언저리에 있는 환자들에게 더해 70mg/dL 이하로 낮추는 데에는 효과적이지만, PSCK9 억제제처럼 70mg/dL에서 크게 벗어나 있는 환자들을 70mg/dL 이하로 낮출 수 있는 약제는 아니다”라고 약제간 차이를 설명했다.
