국내 연구진이 세계 최초로 에독사반(제품명 릭시아나, 다이이찌산쿄)의 리얼월드 데이터(Real-World Evidence)를 발표, 미국심장병학회지(Journal of the American College of Cardiology)에 게재해 주목을 받고 있다.(2018년 제72권 제8호).
‘아시아인 심방세동 환자에 대한 에독사반의 효과 및 안전성(Edoxaban in Asian Patients With Atrial Fibrillation Effectiveness and Safety)’이라는 제하의 이 연구를 통해 에독사반은 랜드마크 임상 ENGAGE AF-TIMI 48에서 충분한 답을 얻지 못했던 ‘아시아인에서의 효과와 안전성’을 확보하게 됐다.
어찌보면 4번째로 출시된 NOAC(Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoaglulants)이 앞서 선발주자들이 수없이 쏟아냈던 리얼월드 데이터를 하나 더 내놓은 것에 불과하지만, 그럼에도 심장학 분야의 세계적인 권위지인 미국심장병학회지에 게재되며 주목을 받고 있는 이유가 여기에 있다.
의약뉴스는 이 연구의 주저자인 순천향대학교 서울병원 심장내과 이소령 교수와 교신저자인 서울대학교병원 순환기내과 최의근 교수로부터 이 연구의 가치와 결과가 제시하는 의미를 들어봤다.
◇세계 최초의 에독사반 RWE, 아시아인에 대한 효과와 안전성 확인
이번 연구는 4번째 NOAC이 내놓은 또 하나의 리얼월드 데이터다. ‘심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 와파린보다 안전하고 효과적이었다’는 연구 결과도 이전의 NOAC들이 내놓은 것과 크게 다르지 않다.
그럼에도 불구하고 순환기분야에서 임팩트 팩터(Impact Factor, IF)가 가장 높은(2017년 19.896) 미국심장병학회지가 이 연구에 주목한 데에는 그만한 이유가 있다.
가장 큰 이유는 ‘세계 최초로 발표된 에독사반의 리얼월드 데이터’로, 이번 연구가 에독사반의 단점으로 지적되던 ‘아시아인에서의 효과와 안전성’에 대한 충분한 근거를 제시했다는 점이다.
이 연구에서 연구진은 국민건강보험 데이터베이스를 활용, 심방세동 환자들 중 2014년 1월부터 2016년 12월까지 에독사반 및 와파린을 신규로 복용한 환자들(에독사반 복용 환자 4200 명, 와파린 복용 환자 3만 1565명)을 대상으로 1:3 성향점수 매칭(에독사반 4200명, 와파린 1만 2183명)을 통해 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke), 두개 내 출혈(ICH), 위장관(GI) 출혈로 인한 입원, 주요 출혈로 인한 입원, 모든 원인에 의한 사망 등 6가지 사건의 발생률을 비교ㆍ분석했다.
그 결과, 에독사반 복용 환자는 와파린 복용 환자에 비해 허혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 위장관 출혈로 인한 입원, 주요 출혈로 인한 입원 및 모든 원인에 의한 사망 등 6가지 사건의 발생률이 모두 와파린보다 현저히 낮았던 것으로 확인됐다.
뿐만 아니라 연령, 성별, CHA2DS2-VASc 점수, 신장 기능, 에독사반 투여량 등 모든 하위집단에서 에독사반과 관련된 임상 결과가 와파린 관련 임상 결과보다 더 좋은 것으로 나타났다.
이와 관련 최의근 교수는 “이번 연구는 NOAC 4번째 제품인 에독사반의 첫 리얼월드 데이터”라며 “과거에는 NOAC 관련 랜드마크 스터디들이 나오면 그 이후 리얼월드 데이터들과 후속 계열의 데이터들이 각 나라에서 나오기 시작했는데, 릭시아나(에독사반)는 기존에 이러한 데이터가 없었으며, 저희가 전 세계에서 처음으로 리얼월드 데이터를 보고했다는 점에서 의미가 있다”고 설명했다.
이어 “와파린은 아시아인에게 사용하기 어려운 약물일 뿐 아니라, 뇌졸중 발생률이나 출혈 위험에 있어 서양인보다 아시아인에게 더 불리하다”면서 “이 가운데 이번 연구를 통해 릭시아나를 와파린과 비교한 결과, 기존의 ENGAGE AF TIMI 48 임상연구보다 훨씬 더 좋은 결과를 얻을 수 있었으며, 특히 허혈성 뇌졸중 발생 위험이나 위장관계 출혈 위험이 와파린보다 더 낮았고, 사망률도 낮춘 것을 보면, 와파린보다 릭시아나가 아시아인에게 더 안전한 것으로 볼 수 있다”고 강조했다.
또한 이소령 교수는 “릭시아나를 대상으로 한 기존의 RCT(Randomization Clinical Trial)와 비교하면, RCT에서는 (연구 대상자의) 약 10%정도만 아시아인이었다”면서 “이에 반해 저희 스터디의 표본은 100% 아시아인으로, 60mg와 30mg가 허용된 진료환경에서 연구를 했다”고 소개했다.
이어 “기존의 RCT(ENGAGE AF TIMI 48)에서는 허혈성 뇌졸중에서 중립적(Neutral)이고 위장관계 출혈(GI Bleeding)은 증가시킨다는 결과가 나왔지만, 그럼에도 불구하고 릭시아나가 허혈성 뇌졸증에서도 결과가 좋고, 위장관계 출혈에 있어서도 더 유리할 수 있다는 추측은 있었다”며 “이 가운데 4000명 규모의 표본을 가진 단독연구를 통해 처음으로 릭시아나가 와파린에 비해 더 유리하다는 사실을 뒷받침하는 근거가 확보된 것”이라고 의미를 부여했다.
◇크레아티닌 청소율 높은 정상 신기능 환자에 대한 의문부호 제거
뿐만 아니라 이번 연구에서는 ENGAGE AF TIMI 48에서 논란이 됐던 ‘크레아티닌 청소율이 높은(CrCl > 95ml/min) 정상 신기능’의 심방세동 환자에서도 안전성과 유효성을 입증해 더욱 주목을 받고 있다.
릭시아나는 ENGAGE AF TIMI 48 임상 결과, 크레아티닌 청소율이 95ml/min 이상인 환자에서 약효가 다소 떨어지는 경향을 보였고, 이에 따라 미국 FDA에서는 이와 관련된 주의사항을 허가사항에 반영하기도 했다.
이와 관련 최의근 교수는 “크레아티닌 청소율이 95ml/min을 넘는 사람은 아주 건강한 사람”이라며 “하지만 에독사반은 신장을 통해 50% 정도가 빠져나가기 떄문에 크레아티닌 청소율이 너무 좋은 사람에서는 오히려 약효가 떨어져 뇌졸중 예방효과가 줄어드는 경향을 보였다”고 설명했다.
하지만, 이번 연구에서는 환자들을 크레아티닌 청소율에 따라 4가지 그룹(30~50ml/min, 50~80ml/min, 80~95ml/min, 95ml/min 이상)으로 구분해 분석한 결과, 모든 구간에서 릭시아나가 와파린보다 더 효과적인 것으로 확인됐다.
이에 대해 최 교수는 “비록 4000명의 표본을 4개의 변수로 분류하다 보니 통계적 유의성까지는 확보하지는 못했지만, 95ml/min 이상에서 허혈성 뇌졸중과의 상관관계는 찾을 수 없었다”면서 “따라서, 크레아티닌 청소율이 아주 좋은 한국인들에서도 큰 무리 없이 사용할 수 있을 것”이라고 평가했다.
다만 “신기능이 떨어지는 환자에게는 30mg를 권고하고 있고 크레아티닌 청소율이 50ml/min 이상인 사람에게는 60mg을 사용하도록 허가사항에 명시되어 있는데, 그럼에도 불구하고 ‘임의로 줄여도 안전한 가’라는 질문에는 섣불리 답하기 어렵다”면서 “적어도 허가사항에 따라 사용한다면 효과는 좋을 것이라는 사실을 뒷받침하는 근거가 될 것”이라고 부연했다.
◇허가된 두 가지 용량 모두에서 안전성ㆍ유효성 입증
릭시아나는 비록 NOAC 중 4번째로 출시된 후발주자이지만, 1일 1회 복용법에 뛰어난 안전성을 앞세워 빠르게 시장점유율을 끌어올리고 있다.
하지만, 일각에서는 릭시아나에 대해 안전성에 대한 근거가 부족하다고 지적한다. 저용량 사용빈도가 높아 출혈 위험에 대한 안전성이 고평가 됐다는 지적이다.
이번 연구에서도 릭시아나를 처방받은 환자들 중 절반 이상(56%)이 저용량을 투약하고 있는 것으로 확인됐다. 이는 다른 NOAC들에서도 공통적으로 나타나는 현상이다.
그러나 저용량의 사용빈도가 높은 것이 릭시아나의 안전성 데이터에 의문을 제기할 수 있는 변수는 아니라는 것이 이들의 설명이다.
이소령 교수는 “이번 연구에서는 애초에 용량 별로 표본을 분리해서 조사를 했기 때문에 해명이 될 것”이라며 “최소한 한국에서 저용량을 사용했기 때문에 더 안전했다라는 지적은 이 연구에는 해당되지 않을 것”이라고 일축했다.
실제로 이번 연구에서 연구진은 릭시아나 투약 환자들을 30mg 투약군과 60mg 투약군으로 구분해 분석했으며, 그 결과 모든 그룹에서 6가지 사건의 발생률이 모두 와파린보다 낮은 것으로 확인됐다.
이와 관련, 최의근 교수는 “저용량을 사용했을 때에는 출혈 위험은 줄일 수 있지만 NOAC의 궁극적인 역할인 뇌졸중 예방은 못할 수 있다”며 “그렇다면 저용량의 문제는 와파린에 비해 허혈성 뇌졸중의 가능성이 높아진다는 것”이라고 지적했다.
그러나 “저희 데이터의 트렌드는 30mg를 사용한 표본을 보더라도 허혈성 뇌졸중 억제력이 긍정적으로 나왔다”면서 “60mg 군과 30mg 군 모두 에독사반이 더 유리하게 나왔다”고 소개했다.
나아가 최 교수는 “줄여야 하는 처방을 기반으로 30mg를 쓰는 사람은 당연한 것”이라면서 “이번 연구는 정상적으로 30mg를 처방 받은 사람과 60mg를 처방 받아야 했지만 30mg를 처방 받은 사람이 모두 포함된 결과이긴 하지만, 그럼에도 불구하고 와파린에 비해 큰 효율을 보였다”고 강조했다.
다만, 허가사항과 달리 고용량이 필요한 환자에게 저용량을 투약하거나 저용량이 필요한 환자에게 고용량을 투약하는 경우에 대해서는 표본이 적어 이번 연구에서 결과를 도출하지 못했다.
따라서 저용량이 더 안전할 것이라는 막연한 생각보다는 허가사항에 맞춰 정확한 용량을 처방해야 한다는 지적이다.
이소령 교수는 “이번 연구는 표본이 약 4000명이었는데 그 중에는 60mg를 써야 했지만 30mg를 쓴 환자들도 있었다”며 “이 점은 데이터에 명시를 해두었지만 표본의 수가 적은 관계로 확실한 결론을 도출하지는 못했기 때문에 이번 발표에는 빠지게 됐다. 추후에 더 데이터들이 축적되면 결론이 나올 수 있을 것”이라고 전했다.
그러나 “아시아인으로 한정할 때 60mg을 써야 하는데 30mg을 쓰는 이유가 출혈에 대한 걱정 때문이라면, 60mg을 쓰는 사람이 두개내출혈도 적고 위장관계 출혈도 적게 나왔던 만큼, 안전성에 대한 우려보다 정확한 라벨(Label)에 의한 사용이 더 강조돼야 한다”고 강조했다.
아울러 “전 세계적으로 논란이되고 있는 허가사항에 따른 사용(On the label), 저용량 사용(Under the label), 과용량 사용(Over the label)에 대해서는 분석하지는 않았다”면서 “하지만 허가초과 사용(Off-Label)의 경우, 출혈은 줄이면서 뇌졸중에는 영향을 주지 않을 것을(Neutral) 기대하고 Off-Label을 사용했을 때 출혈은 줄지 않고 뇌졸중이 비약적으로 늘어났다는 결과도 있었기 때문에, 이 연구로는 결론짓기 어렵다”고 부연했다.
다만 “ENGAGE AF TIMI 48에서는 저용량의 경우 허혈성 뇌졸중의 가능성이 높아지는 것으로 확인된 만큼, 적정한 신체기능과 적정 체중의 환자에게 저용량을 처방하는 것은 옳지 않다”면서 “단순히 30mg가 더 안전하기 때문에 30mg를 처방한다는 것은 아직 섣부른 결론”이라고 지적했다.
◇위장관계 출혈 불안감도 해소...처방에 대한 확신 제공
이번 연구는 릭시아나에게 또 하나의 무기를 제공했다. 동일한 1일 1회 Xa억제제로 시장 리딩품목인 자렐토(성분명 리바록사반, 바이엘)의 단점으로 지적되고 있는 위장관계 출혈에 있어 와파린 대비 안전성을 확보한 것.
앞서 자렐토는 한국보건의료연구원(NECA)에서 발표한 3가지 NOAC(엘리퀴스, 자렐토, 프라닥사) 관련 리얼월드 연구에서 상대적으로 와파린 대비 출혈에 있어서는 장점이 적은 것으로 나타난 바 있다.
릭시아나 역시 RCT에서는 위장관계 출혈에 대한 우려가 제기됐지만 이번 연구로 이에 대한 부담을 덜어낸 만큼, NOAC을 선택함에 있어 위장관계 출혈에 대해 민감하게 생각하는 경우라면 릭시아나가 조금 더 선호될 것이란 평가다.
이와 관련, 이소령 교수는 “이 연구가 다루고 있는 내용은 자렐토와의 비교가 아니기 때문에 어느 것이 더 낫다고 말하기 어렵다”면서 “자렐토는 사용경험이 길고, 다양한 적응증 등 장점이 뚜렷한 약제”라고 후향적으로 진행된 리얼월드 데이터간 비교에 대해서는 부정적인 견해를 보였다.
최의근 교수 역시 “(NECA 연구와 이 연구) 두 가지 데이터를 동일선상에 두고 비교하기는 어렵다”면서 “이를 위해서는 직접 비교(Head-to-Head) 연구를 진행하거나, 완전 일치 조건 하에 위험분자들을 조정한 다음에 보는 것이 옳다”고 전제했다.
또한 “두개내출혈만 두고 본다면 (NECA 연구에서) 3가지 NOAC 모두 와파린보다 우월한 결과를 나타냈는데, 당시에는 위장관계 출혈에 대한 분석 툴이 없어 분석에 넣지는 못했다”고 두 연구간 비교에 있어 한계를 지적했다.
그러나 “만약에 두 가지를 더하고 주요 출혈(Major Bleeding)까지 염두에 둔다면 자렐토가 출혈에 있어서는 불리할 것”이라며 “연구결과가 있는 약제를 찾는 의사라면 릭시아나가 와파린보다 더 좋다는 연구결과가 나왔으니, 위장관계 출혈을 줄이는 목적으로는 릭시아나를 조금 더 선호하게 될 것 같다”고 평가했다.
이소령 교수 또한 “우리나라 사람들이 위장관계 이상반응에 굉장히 민감하다는 점을 고려하면, 안전성을 중요하게 생각하는 사람들에게 처방할 수 있을 것”이라고 피력했다.
◇한국이 RWE 리딩할 의미있는 연구...릭시아나의 부족한 데이터도 보완
우리나라는 임상연구 역량에 있어서는 높은 평가를 받고 있지만, 세계를 리딩하는 연구는 많지 않았다.
해외에서 대규모 임상연구가 발표되면, 그에 따른 하위분석이나 동일하게 설계해 진행하는 연구가 대다수였다.
리얼월드 연구 역시 마찬가지. 글로벌 신약이 소개되면 해외에서 발표된 리얼라이프 데이터의 하위 분석이나 후속 연구를 통해 동일한 결과가 확인됐다고 발표하는 경우가 일반적이었다.
하지만, 이번 연구는 우리나라가 세계 최초로 리얼월드 데이터를 생산, 앞으로 관련 연구를 이끌어 갈 수 있는 기반을 만들었다는 점에서 ‘세계 최초’ 이상의 의미가 있다.
최의근 교수는 이번 연구가 높은 평가를 받는 이유에 대해 “전세계에서 첫 번째로 발표된 릭시아나 관련 리얼월드 데이터이기 때문”이라며 “릭시아나는 일본에서 먼저 출시된 이후 한국시장에 진입했지만, 이렇게 스터디를 발표한 곳은 저희 밖에 없었다”고 강조했다.
이어 “이 연구는 임팩트 팩터가 높은 저널에 실렸고, 아시아에서 첫 리얼월드 데이터가 나왔다는 점에서 의미가 있다”면서 “항상 서구에서 리얼월드 데이터가 나오고 대만에서 발표된 이후에야 분석할 수 있었는데, 이번에는 한국에서 먼저 나와 기존의 트렌드와는 정반대방향으로 진행이 될 예정”이라고 내세웠다.
나아가 “릭시아나는 1일 1회 복용이라는 장점을 가지고 있지만 아직은 과학적 근거(Scientific Data)가 부족하다는 약점이 있었는데, 이를 많이 보완할 수 있는 중요한 연구”라며 “NOAC의 RCT는 제한된 표본을 가지고 진행되기 때문에 나라별로 각기 다른 환경에서의 리얼월드 데이터를 들여다보는 것이 중요하지만 릭시아나는 아직 이렇다 할 데이터가 없었는데, 이 연구 이후 다른 나라의 리얼월드 데이터에서도 일관된 결과가 나오느냐 마느냐는 의사들이 처방을 결정하는데 유용한 근거가 될 것”이라고 의미를 부여했다.
또한 이소령 교수는 “현재 덴마크의 레지스트리(Registry)가 여론을 주도(Opinion Leading) 하고 있는데, 이는 적절한 시기에 좋은 데이터를 발표하기 때문”이라며 “저희도 아시아에서 알아야 할 데이터를 준비하고 있는데, 이 데이터에 충분한 영향력(Impact)이 생긴다면 우리나라 또한 리딩그룹이 될 수 있을 것”이라고 기대를 밝혔다.
◇추적기간 짧고 N수 적어 다양한 분석에는 한계...추가 연구로 해답 찾아야
다만, 릭시아나를 사용한 환자 수가 4000여명, 추적기간은 4개월로 기존의 NOAC들에 비해 환자수와 추적기간이 짧다는 것은 한계로 꼽혔다.
무엇보다 환자수가 적다보니 다양한 하위 그룹에 대한 분석에 있어 통계적 유의성을 확보하기 어려웠다는 지적이다.
최의근 교수는 “저희가 이번에 분석한 표본은 4000여명, 평균 추적 기간은 약 4개월로 짧은 기간”이라며 “그럼에도 불구하고 ‘와파린’에 비해 우월한 결과를 보였기 때문에 발표했다”고 소개했다.
이어 “ENGAGE AF TIMI 48을 통해 아시아와 비아시아인들을 세부 비교한 연구결과 아시아인들이 비아시아인들에 비해 허혈성 뇌졸중과 주요 출혈에 있어 훨씬 더 유리하다는 결론이 있었고, 그 연구의 연장선에서 이 연구는 더 많은 표본을 확보해 6가지 안전성 데이터를 도출한 만큼, 릭시아나가 와파린보다 좋다고 평가할 수 있다”며 “출혈도 줄이고 뇌출혈도 줄여 유의미했을 뿐 아니라, ENGAGE AF TIMI 48에 이어 리얼월드 데이터에서도 일관된 경향을 보인 만큼, 클리닉에서도 보다 자신감을 가지고 처방하실 수 있을 것”이라고 강조했다.
다만 “요즘 리얼월드 데이터는 수만 개로 나오고 있는데, 우리나라 인구로는 뚜렷한 한계가 있다”면서 “N수와 추적 기간이 많아진다면 세부적으로 분석했던 크레아티닌 청소율이나 연령 등 다양한 하위 그룹에서 통계적 유의성을 확보할 수 있을 것”이라고 한계를 지적했다.
그러나 “저희가 분석한 데이터는 2017년이지만 2018년 이후에도 충분한 데이터가 생길 것이고, 고위험군, PCI 환자들 사이에서도 꾸준히 데이터가 나올 것”이라며 “이에 대해서는 더 많은 데이터가 모이면 연구할 예정”이라고 밝혔다.
뿐만 아니라 “현재까지 출시된 네 가지 NOAC을 어떻게 비교 분석할 것인지 설계하고 현재 진행 중”이라며 “이 결과는 내년 상반기에 공개할 수 있을 것 같다”고 전했다.
◇NOAC, ‘정확한 처방과 올바른 복약지도’ 고민할 때
한편, 두 교수는 이번 연구를 포함해 NOAC이 와파린보다 안전하고 효과적이라는 연구 결과들이 지속적으로 발표되고 있지만, 지나치게 효과와 안전성에만 집중하는 것에는 주의해야 한다고 당부했다.
실제 임상 현장에서 NOAC의 혜택을 받기 위해서는 올바른 정보를 제공하는 것이 우선시되어야 한다는 지적이다.
이에 대해 이소령 교수는 “가장 우려되는 것은 NOAC이 와파린보다 무조건 편하고 좋다라는 인식이 퍼져나가는 것”이라며 “이제는 각 데이터들을 기반으로 되돌아보고, 올바르게 처방될 수 있게끔 적절한 처방을 고민할 때”라고 강조했다.
이와 함께 실례로 “약국에서 치과치료를 받는 환자에게 (NOAC을 처방받았음에도 불구하고 와파린 복약지도에 사용하던) 5일간 끊어야 한다는 과거의 가이드라인을 제공하는 경우도 있었다”면서 “이처럼 현재까지는 NOAC을 무분별하게 사용해왔던 것도 사실”이라고 지적했다.
이어 “복약순응도나 용량, 시술 전 투약 중단 등에 대해 정확한 정보를 제공하는 것이 중요하다”면서 “좋은 약을 두고 좋게 쓰지 못하고 있는 것이 아쉽다”고 토로했다.
또한 최의근 교수는 “NOAC이라는 약제는 반감기가 짧기 때문에 1일 1회 복용 약제라 하더라도 일정한 시간에 먹어야 하며, 따라서 환자를 잘 설득해 순응도를 높이는 것이 중요하다”면서 “환자들이 약을 잘 복용할 수 있도록 각자의 전략을 잘 짜는 것이 중요하다”고 주문했다.
뿐만 아니라 “치과치료나 내시경 검사를 할 때 너무 오랫동안 약을 중단하도록 해 중풍으로 오시는 환자들도 있었다”면서 “약을 잘 먹도록 하는 것도 중요하지만, 시술을 앞두고 약을 짧게 중단하도록 하는 것도 중요하게 이해해야 한다”고 강조했다.
그런가 하면 “판막성 심방세동환자나 신기능이 많이 떨어진 환자처럼 꼭 와파린을 써야 하는 환자들도 있다”면서 “이러한 환자들에게는 NOAC은 권고되지 않는다”고 NOAC에 대한 맹목적인 과신을 경계했다.
나아가 그는 “개원가에서 심방세동 환자들에게 NOAC을 처방하고 관리해주시는 경우도 있으실 텐데, 이 경우 가장 중요한 것은 심방세동을 없애는 것인 만큼 ‘심방세동 자체를 없애는 치료가 필요하지 않을까라’는 생각을 해주셨으면 좋겠다”며 “과거에는 부정맥이 불치병으로 인식됐지만, 예전에 비해 심방세동을 없앨 수 있는 기술이 많이 발전한 상태고 선생님들도 많아진 만큼, 할 수만 있으면 심방세동을 없애는 전문가들과의 상의를 하셨으면 좋겠다”고 당부했다.
