'폐암 치료에 르네상스가 도래했다.'
기존의 항암제들이 보여주지 못했던 장기 생존의 가능성을 제시하며 항암치료의 패러다임 변화를 가져온 면역항암제를 두고 다양한 도전과 그에 따른 학술적 성과가 이어지고 있는 것.
그 결과 마땅한 치료제가 없던 말기암 환자들에 사용되던 면역항암제가 최근에는 기존 치료제들을 뛰어넘어 1차 치료제 중에서도 표준요법으로 자리잡는 등 조금씩 입지를 넓혀가고 있다.
어찌보면 항암 치료에 새로운 시대가 열렸고, 새로운 시대를 폐암 분야가 이끌고 있다는 것이 조금 더 정확한 표현이 될 듯하다.
이 가운데 대한폐암학회(이사장 이계영, 회장 조재일)는 다학제적 접근을 통한 통합적 연구를 위해 종양면역다학제연구회를 발족했다.
임상 현장에서 접하고 있는 면역항암제의 난제들을 극복하기 위해서는 기존의 항암치료 패러다임에서 벗어나 다학제적 접근이라는 새로운 질서가 필요하다는 판단에 따른 것이다.
지난 16일에는 연구회 출범 2년차를 맞아 춘계 심포지엄을 개최하고 면역항암제의 최대 현안 중 하나인 바이오마커와 이상반응 평가 방안을 모색하는 자리를 마련했다.
특히 이 자리에는 MSD의 종양 임상 개발 부문 에밋 슈미츠 총괄 본부장이 참석, 바이오마커로서 PD-L1의 가치를 조명해 주목을 받았다.
의약뉴스는 심포지엄 현장에서 종양면역다학제연구회 안명주 회장(삼성서울병원 혈액종양내과)과 에밋 슈미츠 본부장을 만나 면역항암제에 있어 바이오마커의 의미와 최근 폐암 1차 치료제로 적응증을 확대한 키트루다의 가치, 그리고 면역항암제에 놓여 있는 여러 가지 과제들을 조명하는 대담을 진행했다.
◇폐암치료 제3의 물결, 면역항암제
안명주 교수는 면역항암치료의 시대를 폐암 치료에 있어 제3의 물결(The Third Wave)이라고 표현했다.
세포독성 항암치료제와 표적치료제의 시대를 지나 폐암 치료에 도래한 면역항암치료의 시대는 그만큼 새로운 기회와 함께 적지 않은 과제들을 던지고 있다는 의미다.
안 교수는 “20년 전만 해도 폐암 치료제는 손에 꼽을 만큼 적었다”면서 “그간 표적치료제 등이 나와 일부 환자의 생존율이 늘긴 했지만 큰 진전이 없다가, 최근 5~6년 전부터 폐암에 면역항암제가 나오면서 새로운 치료의 장을 마련했다”고 의미를 부여했다.
이어 “면역항암제로 생존율 증가뿐만 아니라 삶의 질(Quality of Life)도 개선됐으며, 적응증도 4기 환자뿐만 아니라 3기 환자, 수술 후 보조요법, 더 나아가서는 예방차원까지 여러 분야로 넓혀질 것”이라고 전망했다.
그러나 면역항암제의 발전만큼 해결해야 할 과제들도 적지 않다는 것이 안 교수의 지적이다. 무엇보다 다양한 영역에서 면역항암제의 가능성이 제시되고 있는 만큼, 각각의 영역간에 협업이 필수적이라는 지적이다.
안 교수는 “그런 취지에서 혈액종양내과, 바이오마커를 담당하는 병리과 선생님, 진단을 하는 호흡기내과 선생님, 수술을 하는 외과(surgeon), 방사선 치료 담당 선생님 등 여러 분야가 모여 면역항암제나 약제들의 기전이 어떤지, 어떤 환자에게 잘 듣는지, 내성이 어떻게 나타나는지, 어떻게 치료효과를 발전시켜 나갈 수 있을지에 대해 다학제적인 접근을 하고자 작년에 연구회를 처음 발족했다”면서 “연구회는 작년 2회에 걸쳐서 심포지엄을 개최했으며, 오늘이 세 번째 심포지엄”이라고 소개했다.
이어 “심포지엄을 개최하는 이유는 면역항암제에 대한 최신 지견과 임상 경험을 교류해 치료 접근을 어떻게 할 것인지, 바이오마커를 어떻게 선정할 것인지, 여러 이상반응들을 어떻게 관리할 것인지에 대해 더 심도 있게 토의하기 위해서”라며 “현재 병리과 선생님들과 바이오마커의 국내 가이드라인 작업을 하고 있으며, 이상반응 관리에 대한 가이드라인도 제시하고자 한다”고 포부를 밝혔다.
나아가 “반응 평가에 대해서도 아직 제대로 확립된 기준이 없기 때문에 그에 대한 가이드라인을 제시하는 것이 올해 목표이기도 하다”면서 “더불어 아직 계획 단계에만 있지만, 키트루다 등 면역항암제의 국내 허가 이후 면역항암제 투여 환자들을 대상으로 국내의 고유 데이터를 모아보려고 한다”고 전했다.
◇PD-L1, 암세포를 숨겨주는 망토이자 현재까지 가장 좋은 마커
이 가운데 슈미츠 본부장은 이번 심포지엄을 통해 면역항암제의 바이오마커로서 PD-L1의 가치를 조명했다.
그가 몸담고 있는 MSD는 키트루다의 글로벌 임상에 바이오마커로 PD-L1을 활용, 면역항암제 중 최초로 PD-L1 발현율에 따른 치료 효과의 차이를 전향적인 연구로 입증한 바 있다.
그러나 임상 현장에서는 PD-L1이 바이오마커로서는 아직 불완전하다는 반론이 존재하는 것 또한 현실이다.
PD-L1 발현율 평가에 대한 불완전함은 물론, 발현율의 차이가 그대로 치료효과의 차이로 반영되지 않는 환자들도 적지 않다는 지적이다.
이 가운데 슈미츠 본부장은 PD-L1을 암세포가 자신을 숨기는 ‘망토’라고 표현하며 PD-L1이 바이오마커로서 어떠한 의미를 가지고 있는지 보다 쉽게 설명했다.
그는 “기본적으로 암세포는 매우 똑똑해서 면역시스템들이 자신을 찾아서 죽이려는 것을 영리하게 피해가려고 한다”면서 “때문에 면역체계에서 활용하는 PD-L1이라는 기전을 이들도 활용하게 되는데, 면역세포가 암세포를 알아보지 못하도록 하나의 망토를 뒤집어 쓰듯 자신을 감추는 것”이라고 설명했다.
이어 “이 암세포가 쓴 망토를 잡아서 없애버리는 것이 면역항암제의 기전”이라며 “이러한 맥락에서 결국 우리가 찾아야 하는 바이오마커는 암세포들이 뒤집어쓰고 있는 망토인 PD-L1”이라고 강조했다.
나아가 “우리(MSD)는 PD-L1을 환자들이 가지고 있는지, 가지고 있다면 얼마나 가지고 있는지 파악해서 이 환자가 특정한 면역항암제로 치료를 받을 수 있느냐, 없느냐를 확인하기 위해 임상 연구를 진행하고 있다”고 소개했다.
다만, 안명주 교수는 PD-L1이 100% 이상적인 바이오마커는 아니라고 지적했다. 그럼에도 불구하고 현재로서는 가장 좋은 바이오마커가 PD-L1임은 분명하다는 지적이다.
안 교수는 “키트루다에 있어 PD-L1이 가장 좋은 바이오마커지만 다른 표적치료제의 유전자 변이와는 다른 바이오마커이기 때문에 100% 이상적인 바이오마커라고는 이야기하기 어렵다”면서 “최근에는 다른 약제에서 종양변이부담(TMB, Tumor Mutation Burden)이라는 새로운 바이오마커가 나오는 등 이 분야도 계속 변화가 될 것”이라고 설명했다.
그럼에도 불구하고 “현재까지 가장 좋은 바이오마커는 PD-L1”이라며 “그 이유는 이미 전향적인 임상으로 검증을 했기 때문에 추가 연구나 데이터 확인 없이 믿고 사용이 가능하기 때문”이라고 강조했다.
슈미츠 본부장 또한 안명주 교수의 의견에 공감했다. 이에 MSD도 바이오마커로서 PD-L1의 정확도를 높이기 위해 상당히 많은 노력을 기울였으며, 다양한 바이오마커를 개발하기 위한 연구도 활발하게 진행하고 있다는 설명이다.
그는 “면역항암제의 특장점 중 하나는 치료제와 PD-L1 이 매우 밀접한 관계에 있다는 것”이라며 “그렇기 때문에 다른 기전을 찾지 않고 이를 활용해 1·2차 치료 관련 연구를 진행했다”고 소개했다.
이어 “폐암의 경우 이러한 접근이 상당히 성공적이었고, 이를 통해 치료제에 있어 바이오마커의 사용이 매우 도움이 된다는 것을 알 수 있었다”면서 “구체적인 PD-L1 기준을 확인하기 위해 약 5000명의 많은 환자가 참여하는 등 많은 노력과 투자를 했다”고 전했다.
나아가 “MSD는 병용요법 개발과 바이오마커 연구 두 가지 모두에 집중하고 있다”며 “5년 후에는 PD-L1 발현율 외 다른 바이오마커들도 사용이 가능해질 것”이라고 자신했다.
현재 병용요법과 관련, 400건 이상의 임상 연구가 진행되고 있어 5년 후에는 그에 따른 다양한 병용요법이 치료 옵션으로 제시되고, 그에 따라 바이오마커 관련 추가 연구도 지속적으로 진행될 것이라는 설명이다.
실례로 그는 “(MSD에서는) PD-L1 발현율 뿐 아니라 종양변이부담과 같은 다양한 바이오마커 개발을 위해 여러 연구를 진행하고 있다”고 전했다.
◇면역항암제, 빨리 써야 효과 높아
폐암 2차 치료제로 출발한 면역항암제의 역할은 최근 1차 치료제로 입지가 넓어졌다. 면역항암제 중 최초로 키트루다가 PD-L1 발현율 50% 이상인 환자에서 단독요법으로 허가를 획득한 것.
여기에 더해 최근에는 PD-L1 발현율이 낮은 환자에서도 기존의 표준치료요법에 면역항암제를 추가하는 병용요법을 통해 생존율을 개선했다는 임상결과들도 소개되고 있다.
최후의 수단으로 활용되던 면역항암제들이 조금씩 가장 먼저 사용할 항암제로 우선순위가 높아지고 있는 것.
이와 관련 안명주 교수는 “(PD-L1 발현율 50% 이상인 폐암 1차치료 환자에서 키트루다 단독요법과 항암화학요법을 비교한) KEYNOTE-024 연구 결과, 키트루다 투여군의 반응률은 항암화학요법 투여군에 비해 2배 높고(45% vs 28%), 무진행 생존기간 역시 4개월, 생존기간(중앙값)은 200% 이상(30개월 vs 14.2개월) 연장됐다”면서 “1년 생존율 역시 10% 이상 차이가 난다”고 소개했다.
특히 안 교수는 “중요한 것은 이 환자들 중 항암화학요법에서 키트루다 치료로 넘어간 환자의 비율이 50%인데도 불구하고 생존기간의 차이가 점점 커지고 있다는 것”이라며 “이는 면역항암제를 빨리 써야 높은 효과를 볼 수 있다는 점을 시사하며, 면역항암제를 빨리 쓰면 빨리 쓸수록 혜택을 보는 환자도 늘어날 것임을 의미한다”고 강조했다.
뿐만 아니라 “폐암 환자의 평균 연령은 약 70세로 대부분 당뇨병 등 여러 문제가 있어 항암 치료를 하지 못하는 경우가 많다”면서 “면역항암제는 이들에게 기존 항암화학요법에 비해 월등히 적은 이상반응을 보이는 치료를 할 수 있는 기회를 제공해 줄 수 있는 만큼, 가능하다면 키트루다를 1차 치료제로 사용하는 것이 바람직하다는 생각”이라고 피력했다.
하지만, 아직 폐암 1차 치료에서는 면역항암제에 건강보험을 적용받을 수 없어 현실적으로 이를 활용하기에는 한계가 있다.
이와 관련 안 교수는 “우리나라는 공보험 체계로, 정부 재정 등을 고려할 때 모든 환자 대상 보험 적용은 현실적으로 어렵다”고 전제하면서 “개인적으로는 PD-L1 발현율이 높은(TPS≥50%) 환자들의 경우, 신속한 급여 적용을 통해 키트루다 치료를 받는 것이 이상적이라 생각한다”고 밝혔다.
그 이유로 안 교수는 “처음부터 키트루다 치료를 하면 환자들은 오래 살 수 있고, 치료를 받는 동안 일상 생활을 충분히 할 수 있다”면서 “뿐만 아니라 PD-L1 발현율이 높은 환자의 비율은 25~30%로 1차 치료나 2차 치료나 변하지 않기 때문에, 항암화학요법 치료를 하는데 드는 비용 등 비용효과성과 생산성 등을 고려하면 (PD-L1 발현율이 50% 이상인 환자는) 키트루다로 1차 치료를 하는 것이 옳다”고 설명했다.
◇면역항암제 치료 종료 시점, 근거 창출 필요
슈미츠 본부장은 면역항암제의 가치를 세가지로 요약했다. 하나는 실제로 암 병변을 줄일 수 있다는 것이고 또 다른 하나는 다양한 암종에서 활용할 수 있다는 것이며, 나머지 하나는 암 치료의 궁극적인 목표인 장기적인 효과를 제공한다는 것이다.
그 중에서도 면역항암제가 기존의 항암제들과 차별화되는 가장 큰 차이점은 바로 ‘장기적인 효과’에 있다.
바이오마커의 불완전성이나 그에 따른 치료율 등에서 아직 한계가 있지만, 효과가 나타나는 환자들에게서는 장기 생존의 기회를 제공한다는 의미다.
다만, 고가의 면역항암제를 만성질환 치료제처럼 장기적으로 사용하기 위해서는 그만큼의 경제적 부담이 뒤따를 수밖에 없는 것이 현실이다.
면역체계를 활용하는 특성상 어느정도 면역체계가 갖춰지면 투약을 중단하더라도 효과가 유지될 것이란 기대도 있지만, 근거가 부족한 상황에서 투약 중단을 시도하는 것도 쉽지 않다.
이에 따라 면역항암제의 투약기간을 설정할 수 있는 근거를 마련하기 위한 노력이 필요하다는 것이 안 교수의 지적이다.
이와 관련 안 교수는 “(현재 진행중인 면역항암제의 임상 스터디 디자인을 모두 최대 2년 투여로 기간을 설정했기 때문에) 대부분의 제약 회사에서 2년 정도 투약을 권고하고 있다”면서 “개인적으로는 부분 관해 혹은 완전 관해가 6개월 정도 지속되는 높은 반응을 보이는 환자들의 경우, 2년 투약 후에는 3주 사이클 대신 3개월에 1번 정도가 적당하다 생각한다”고 밝혔다.
이어 “이와 관련해서는 국내 의료진 및 연구자들이 주도해서 연구를 진행할 필요가 있다”며 “또한 같은 스케줄로 2년을 투약할지, 혹은 질환이 진행될 때까지 투약할 것인지에 대해서도 지속적인 연구와 근거 마련이 필요하다”고 지적했다.
슈미츠 본부장 역시 투약 종료 시기에 대한 연구가 필요하다는데 공감하면서도 흑색종 환자들을 대상으로 진행했던 프로토콜6 연구에서 간접적인 답을 얻을 수 있을 것이라고 소개했다.
그는 “프로토콜 6의 경우, 투여 후 2년 만에 투여를 중단시켰고, 모니터링 중”이라며 “이를 통해 치료제 투여 중단이 환자들에게 해가 되지 않는다는 답을 도출할 수 있을 것”이라고 설명했다.
또한 “환자들 입장에서도 치료제 중단 후 이상 반응이나 약제비 지출 같은 문제없이 생존하고 있다는 것은 매우 고무적인 일”이라며 “안 교수님 의견과 마찬가지로 투여 중단 시기 관련해서는 직·간접적 연구가 필요할 것 같다”고 밝혔다.
이에 안 교수는 “실제로 여러 이상 반응 때문에 치료를 중단하는 환자들 중에 아무 문제 없이 생존하고 있는 환자도 있었다”면서 “아무 문제 없이 생존하고 있는 환자들은 2년 이상 치료를 할 필요는 없다는 것이 개인적인 견해이고, 이를 위해서는 학회 차원의 근거 창출이 필요할 것”이라고 덧붙였다.
