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최종편집 : 2017.10.20 금 06:00
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엔트레스토, 심장학계가 경탄했다영국 레스터대학 이안 스콰이어 교수
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발행 2017.10.11  06:42:27
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“PARADIGM-HF 임상 조기종료 메일을 받은 그날의 기억이 생생하다.”

한국노바티스의 심부전치료제 엔트레스토(성분명 발사르탄/사쿠비트릴)가 지난 1일, 약제 급여 목록에 등재됐다.

엔트레스토는 심부전 분야에서 15년 만에 ACE 억제제를 뛰어넘은 신약으로, 당분간 심부전 치료제 시장에서 독주할 것이란 평가를 받고 있다.

8442명의 환자가 참여한 PARADIGM-HF 임상에서 심부전 치료제 중 가장 효과적이라던 ACE억제제보다 사망률과 입원율을 줄이며 암보다 무섭다는 심부전의 치료 패러다임을 바꾸어 놓았다는 평가다.

의약뉴스는 영국에서 PARADIGM-HF 임상을 주도한 레스터대학 이안 스콰이어 교수를 만나 PARADIGM-HF 임상에 대한 평가와 함께 엔트레스토에 대한 기대감을 들어봤다.

▲ 한국노바티스의 심부전치료제 엔트레스토가 지난 1일, 약제 급여 목록에 등재됐다. 엔트레스토는 심부전 분야에서 15년 만에 ACE 억제제를 뛰어넘은 신약으로, 당분간 심부전 치료제 시장에서 독주할 것이란 평가를 받고 있다. 의약뉴스는 영국에서 PARADIGM-HF 임상을 주도한 레스터대학 이안 스콰이어 교수를 만나 PARADIGM-HF 임상에 대한 평가와 함께 엔트레스토에 대한 기대감을 들어봤다.

◇반복적 입원 유발하는 심부전...10%는 원내, 30%는 퇴원 후 1년 내 사망
세계적인 고령화에 따라 심부전 발병률도 가파르게 상승하고 있다. 그 어느 나라보다 빠른 고령화 추세를 보이고 있는 우리나라도 지난 2009년 이후 2013년까지 5년간 심부전환자수가 22%이상 증가한 것으로 나타났다.(2009년 9만 4000여명, 2013년 11만 6000여명)

심부전으로 인한 진료비도 2009년 473억원에서 지난해에는 743억원으로 57%이상 급증한 것으로 보고됐으며, 심부전으로 인한 사망자수 역시 빠르게 증가하고 있다.

영국 역시 상황은 크게 다르지 않다는 것이 이안 교수의 설명이다. 그는 “영국의 경우, 보건의료체계에서 심부전이 점점 더 큰 문제로 부각되고 있으며, 심장내과 전공 하에 심부전만 전문으로 하는 부전공이 있을 정도로 심부전의 중요성이 크게 인식되고 있다”며 “이처럼 심부전을 중요하게 생각하고 있는 이유는, 심부전이 반복적 입원을 발생시키는 가장 큰 원인 중 하나이기 때문”이라고 설명했다.

이에 영국 전역에서는 응급실을 보유하고 있는 모든 병원에서 심부전으로 인해 응급실을 방문한 환자들이 얼마나 되는지에 대한 데이터를 의무 수집하도록 하고 있으며, 심부전으로 인한 응급실 방문에 대한 국가 단계의 데이터를 확보하고 있다.

이안 교수는 이 데이터를 토대로 “심부전으로 인해 응급실을 방문한 환자 중 10%는 방문 당시에 사망하며, 입원 치료 후 퇴원을 하더라도 30%는 1년 이내 사망, 15%는 재입원 한다”고 소개했다.

나아가 “심부전은 환자들의 삶의 질에도 영향을 미치는데, 수년 전 스코틀랜드에서는 심부전이 일부 암보다 예후가 좋지 않다는 연구 결과가 발표됐다”면서 “영국 잉글랜드에서도 유사한 연구가 진행됐는데, 연구 결과 심부전이 유방암이나 전립선암 못지않은 불량한 예후를 보인다는 사실을 확인했다”고 전했다.

실제로 심부전 환자의 3년 생존율은 70~75%, 5년 생존율은 55%에 불과한 것으로 알려져 있으며, 이는 유방암이나 대장암과 같은 일부 암종보다 더 낮은 수준이다.

◇ACE억제제 뛰어넘은 최초의 치료제...PARADIGM-HF 결과에 심장학계 경탄
이처럼 심부전의 위험이 날로 심각해지고 있음에도 불구하고, 엔트레스토 이전에 ACE 억제제를 뛰어넘은 치료제는 없었다.

엔트레스토는 ACE 억제제 이후 15년만에 소개된 심부전 분야 신약이자, ACE 억제제를 뛰어넘은 최초의 치료제로 주목을 받았다.

이안 교수는 “엔트레스토가 출시되기 전까지 뚜렷한 심부전 신약이 없었던 이유 중 하나는 ACE 억제제보다 나은 치료제는 없다 할 정도로 ACE 억제제가 심부전에 좋은 효과를 보였기 때문”이라고 설명했다.

하지만, ACE 억제제가 심부전에 좋은 효과를 보였다고 하더라도 5년 생존율이 55%에 불과하다는 것은 결국 ACE 억제제의 효과에 만족하기에는 한계가 있음을 의미한다.

이에 ACE 억제제를 넘어서려는 시도들이 계속됐고, 15년 만에 엔트레스토가 새로운 지평을 열었다.

엔트레스토는 발사르탄(valsartan)이 안지오텐신 II 1형 수용체를 억제해 안지오텐신 II가 심혈관계통에 미치는 해로운 영향을 막고, 사쿠비트릴(sacubitril)이 네프릴리신이라는 효소를 억제, 심장의 보호적인 신경호르몬 체계를 향상시키는 이중 작용을 통해 심부전의 위험을 줄인다.

총 8442명의 환자를 대상으로 실시된 PARADIGM-HF 임상 결과, 엔트레스토는 에날라프릴(enalapril)에 비해 심혈관계 사망위험을 20% 줄였고, 심부전 입원율은 21%, 모든 원인에 의한 사망위험은 16% 감소시켰다.

이러한 데이터를 바탕으로 데이터 모니터링 위원회(DMC, Data Monitoring Committee)는 PARADIGM-HF 임상의 조기 종료를 결정했다.

이와 관련, 이안 교수는 “아직도 DMC로부터 PARADIGM-HF 임상의 조기 종료를 알리는 메일을 받았던 날의 기억이 생생하다”며 “임상이 조기 종료됐다는 글만 읽고 또 실패했구나 하고 심장이 쿵 내려앉았었다”고 전했다.

당연히 임상에 실패했을 것이라 생각하고 회진을 다녀왔는데, 다시 메일을 끝까지 읽어보니 엔트레스토의 효과가 너무 좋아 연구가 조기 종료됐다는 내용이어서 안도했다는 것.

특히 그는 “엔트레스토가 사망률과 입원률에 모두 좋은 영향을 미쳤다는 점에서 인상 깊었다”면서 “사실 저만 놀란 것이 아니라 심장학계 전체가 신약의 임상결과에 경탄했었다”고 소회했다.

◇사망률과 입원율은 물론 삶의 질도 개선...의사와 환자 모두의 니즈 충족
이안 교수는 PARADIGM-HF 임상결과에 심장학계가 경탄한 이유를 크게 두 가지로 설명했다. 하나는 엔트레스토의 기전적 특성이고, 하나는 엔트레스토가 제공한 이점이다.

먼저 그는 “패러다임-HF 연구가 인상 깊었던 이유는, 그 누구도 엔트레스토가 심장의 나트륨 이뇨 펩타이드(NP, Natriuretic Peptid; 강력한 이뇨와 혈관 확장 작용을 나타내는 펩티드성 호르몬)에 영향을 미치는 것이 이렇게 좋은 효과를 가져올 것이라고 예상하지 못했기 때문‘이라고 밝혔다.

▲ 이안 교수는 “아직도 DMC로부터 PARADIGM-HF 임상의 조기 종료를 알리는 메일을 받았던 날의 기억이 생생하다”며 “사실 저만 놀란 것이 아니라 심장학계 전체가 신약의 임상결과에 경탄했었다”고 소회했다.

이어 “엔트레스토는 보통 심부전의 중증도 마커로 보는 뇌성 나트륨 이뇨 펩타이드(BNP, Brain Natriuretic peptide; 심실이 확장될 때 나오는 물질) 수치는 증가시키는 반면, N말단 프로BNP(NT-proBNP, N-Terminal prohormone of Brain Natriuretic Peptide) 수치는 감소시키는 등 복잡한 기전으로 작용한다”며 “뿐만 아니라 엔트레스토는 NP 외에도 레닌-안지오텐신 시스템(RA System, Renin-Angiotensin System)에도 같이 작용하면서 좋은 치료 효과를 보이고 있다”고 소개했다.

나아가 그는 “패러다임-HF 연구에서 가장 인상 깊었던 점은 엔트레스토가 사망률과 입원율에 모두 좋은 영향을 미쳤다는 것”이라며 “사실 환자를 직접 진료하는 의사와 환자가 치료제에 기대하는 것은 좋은 건강 상태를 유지하며 오래 살 수 있고, 입원을 하지 않아도 되는 것인데, 엔트레스토는 이 3가지 측면의 답을 모두 준 것”이라고 의미를 부여했다.

환자는 삶의 질을 중요하게 생각하고, 의료진은 환자의 사망률에 가장 신경을 쓰는데, 엔트레스토는 환자가 가장 원하는 것과 의사가 가장 원하는 것을 모두 충족시켰다는 설명이다.

◇엔트레스토 아성 깨기 쉽지 않아...작용 기전 연구 필요
전문가들은 과거 ACE 억제제가 그러했듯, 당분간 심부전 분야에서 엔트레스토를 뛰어넘을 치료제가 등장하기가 쉽지 않을 것으로 전망하고 있다.

이안 교수 역시 “향후 개발될 심부전 치료제가 엔트레스토의 아성을 깨는 것이 절대 쉽지 않을 것이라는 의견에 동의한다”고 밝혔다.

그 이유로 그는 “심부전은 복잡한 증후군의 집합체이고, 몸 안의 여러 경로가 활성화돼 발병하는 질환이다 보니 신약 개발이 특히 어려웠다”면서 “여러 제약 회사에서 특정 바이오마커를 활용해 특정 경로를 차단하는 치료제를 개발했지만, 다른 경로가 활성화되면서 유의미한 결과를 얻어내지 못하는 등 난관의 연속이었다”고 지적했다.

이 가운데 엔트레스토가 NP와 RA 시스템에 동시에 작용하면서 심부전 치료에 긍정적인 효과를 입증한 것은 상당한 의미가 있다는 평가다.

다만, 엔트레스토가 심부전 치료에 작용하는 기전이 명확하게 밝혀지지 않은 만큼, 이에 대한 연구가 필요하며, 이를 바탕으로 후속약물 개발도 가능할 것이라고 전망했다.

그는 “현재 엔트레스토가 BNP와 NT-proBNP의 수치를 각기 다른 방향으로 변화시키는데 있어 추가 기전이 있는지에 대한 연구를 하고 있다”고 소개했다.

이와 함께 “엔트레스토의 성분 중 하나인 사쿠비트릴은 네프릴리신(Neprilysin; 아밀로드 단백질을 분해하는 효소) 억제제로 알려져 있는데, 네프릴리신은 다른 종류의 혈관 이완성 펩타이드를 분해하는 것으로 알려져 있어 이와 관련된 추가 연구도 진행하고 있다”면서 “엔트레스토가 BNP에 혈관 이완성 효과 외 다른 방식으로 작용 하는지에 대한 연구도 진행 중”이라고 전했다.

나아가 “엔트레스토는 특이도 측면에서 발전 가능성이 있다”면서 “엔트레스토의 작용 기전을 좀 더 확실하게 이해한다면 이를 바탕으로 특이도가 더 높은 심부전 치료제 개발의 기회가 생길 것”이라고 기대를 밝혔다.

엔트레스토의 성분인 발사르탄은 안지오텐신 I 수용체에 작용하고, 사쿠비트릴은 여러 종류의 펩타이드에 작용하는 네프릴리신이라는 효소에 작용하는데, 이 가운데 심부전에 특이도를 가진 펩타이드를 찾아서 그 펩타이드에만 특이적으로 작용하는 심부전 치료제를 개발한다면, 좀 더 세부적인 만성 심부전 치료가 가능해 질 것이란 평가다

다만 그는 “이를 위해서는 우선 엔트레스토의 작용 기전에 대한 많은 연구가 필요하다”고 전제했다.

◇임상 기간 짧아도 안전성 우려 크지 않아...혈관 부종은 연구 필요
비록 뛰어난 효과 덕분에 PARADIGM-HF 임상이 조기 종료됐지만, 이로 인해 상대적으로 엔트레스토의 장기 안전성에 대한 근거가 빈약하다는 지적도 있다. 이안 교수 역시 이러한 지적이 타당하다는 평가를 내놓았다.

하지만 “PARADIGM-HF 연구는 8000명 이상의 환자가 등록됐고, 환자들에 대한 추적관찰 기간도 평균 27개월 이상으로 상당히 긴 편”이라며 “연구 결과, 대조군이었던 고용량 에날라프릴군과 안전성 프로파일은 유사했다”고 엔트레스토의 안전성에 대한 우려를 일축했다.

▲ 이안 교수는 “심박출계수 보존 환자에 대한 임상연구 결과가 2019년~2020년에 발표될 것”이라며 “엔트레스토가 심박출계수 보존 환자들에게 좋은 효과를 보인다면 이는 심부전 치료에 있어 또 하나의 진전이 될 것”이라고 기대를 밝혔다.

임상이 조기 중단됐어도 8000명 이상의 환자에 대한 평균 27개월 이상의 데이터가 확보되어 있는데, 고용량 에날라프릴군과 비교해 내약성 부분에서 우려할 만한 사항이 없었다는 설명이다.

오히려 그는 “기존 ACE 억제제 역시 안전성이나 내약성 관련 문제는 있었다”면서 “이로 인해 심장내과 전문의가 아닌 다른 의료진들은 ACE 억제제를 신장 독성 약물로 분류했고, 이들에 의해 치료제 사용이 중단 되는 경우도 많았다”고 지적했다.

이어 “엔트레스토 뿐 아니라 ACE 억제제와 다른 심부전 약물도 안전성이나 내약성에 대한 우려 사항이 있기 때문에, 엔트레스토가 안전성과 내약성 측면에서 다른 약물보다 못하다는 의견에는 동의할 수 없다”고 선을 그었다.

실제로 엔트레스토가 본격적으로 처방된 지 9개월 여가 지난 영국의 경우 ACE 억제제에서 엔트레스토로 전환한 환자에게서 흔히 우려하는 신기능이나 혈압, 칼륨혈증 등 내약성에 문제가 되는 경우는 없었다는 것이 그의 설명이다.

다만, 엔트레스토로 처음 치료를 할 때 환자들이 저혈압 현상이 나타나는 경우가 있었는데, 투여를 유지하면 회복됐다고 소개했다.

그는 “저혈압 상태가 될 때, 혈압 수치가 떨어지는 것 외에도 환자의 실제 상태가 매우 중요하다”면서 “대다수의 환자들이 혈압이 떨어져도 컨디션은 문제가 없었고, 오히려 기존 치료제를 사용했을 때보다 컨디션에 대해 긍정적으로 보고했다”고 전했다.

그러나 혈관 부종에 있어서는 추가적인 연구를 통해 안전성을 보다 명확하게 입증할 필요가 있다는 지적이다.

이안 교수는 “임상 연구에서는 혈관 부종의 발생 건수(19건)가 매우 적고, 이 수치로 유의성을 확인하기는 어렵다”면서도 “하지만 수치적으로만 봤을 경우, 혈관 부종이 엔트레스토군에서 많이 발생했다”고 그 이유를 설명했다.

ACE 억제제를 먼저 쓰던 환자가 엔트레스토로 전환할 때 ACE 억제제의 효과가 겹치는 기간이 나타날 수 있는데, ACE 억제제와 엔트레스토에 포함된 사쿠비트릴을 함께 사용하면 혈관 확장과 평활근 수축을 일으키는 브라디킨의 수치가 급격히 증가해 혈관 부종을 유발할 수 있는 만큼, ACE억제제와 엔트레스토가 중복되는 기간과 혈관부종에 미치는 영향을 분석할 필요가 있다는 것.

그는 “브라디키닌에 의한 혈관 부종을 억제하기 위해 사쿠비트릴을 ACE 억제제가 아닌 ARB 억제제(발사르탄)와 조합한 것”이라며 “하지만 이러한 문제는 ACE 억제제를 쓰면서 엔트레스토를 사용할 때 발생 가능한 만큼, ACE억제제와 엔트레스토의 겹치는 기간이 어느 정도 수준으로 혈관 부종에 영향을 미치는지에 대한 추가 연구가 필요하다”고 설명했다.

아울러 “이는 한정된 기간 동안 추적하는 임상이 아닌 리얼 라이프(real life)에서 확보 가능한 데이터”라며 “현재까지 엔트레스토를 처방하면서 혈관 부종이 발생한 환자는 총 4명이었는데, 이들은 모두 ACE억제제를 쓰던 환자들이었다”고 소개했다.

◇1차 치료에도 가능성...‘안정적’ 기준, 의사에 유연성 제공
한편, 지난 달 고시된 급여기준에 따르면, 엔트레스토는 ACE 억제제나 ARB 억제제를 4주간 안정적으로 사용하고 있는 환자에게 사용할 수 있다.

영국 역시 동일한 가이드라인을 적용하고 있는데, 임상연구 결과 엔트레스토가 ACE 억제제보다 우월한 효과를 보여준 만큼, 1차 치료제로서도 사용해도 큰 무리는 없을 것이라는 게 이안 교수의 설명이다.

그는 일단 “엔트레스토를 1차 치료제로 사용한 적은 없다”면서 “엔트레스토를 1차 치료제로 사용할 때 발생할 수 있는 이슈로는 혈압과 신장 기능을 생각해봐야 할 것”이라고 전제했다.

그러나 “엔트레스토가 혈압이나 신장 기능에 미칠 영향이 클 것이라고는 생각하지 않는다”면서 “엔트레스토의 성분이 발사르탄과 사쿠비트릴이기 때문에 혈압과 신장 기능에 조금은 더 영향을 줄 수는 있겠지만, 문제가 생길 정도는 아닐 것”이라고 견해를 밝혔다.

이 가운데 급여 기준에서 언급하고 있는 ‘안정적’이라는 표현은 엔트레스토를 처방하는 의사들에게 있어 유연성을 제공하고 있다고 평가했다.

이안 교수는 “영국 NICE에서도 좌심실 박출계수가 떨어진 환자 중 ACE 억제제나 ARB 억제제를 안정적으로 사용하고 있는 환자들이 처방 대상이지만, ‘안정적’이라는 것에 대한 구체적인 정의가 없다”며 “의사들이 환자의 ‘안전성’에 대한 정의를 내려 치료제를 변경할 수 있는 여지가 있는 것”이라고 의미를 부여했다.

◇심박출계수 보존 환자 대상 연구 진행 중...또 하나의 진전 기대
끝으로 이안 교수는 엔트레스토가 현재 적응증을 보유한 심박출계수 감소 환자에서 나아가 심박출계수 보존 환자에서도 그 효과를 입증한다면 심부전 치료에 있어 상당한 진전이 될 것이라며 현재 진행 중인 임상에 대한 기대감을 드러냈다. 이 연구 결과는 2019년~2020년 경 발표될 예정이다.

그는 “심박출계수 보존 심부전은 심부전을 전문적으로 다루고 있는 의료진들에게 여전히 큰 과제”라며 “실제로 심부전 환자 중 절반이 심박출계수 보존 환자이지만, 우리가 제시해줄 수 있는 치료 옵션은 많지 않다”고 토로했다.

특히 이안 교수는 ”심박출계수 보존 심부전은 전반적으로 질환 발생 기전이 복잡하다“며 ”심방세동이 있는 환자도 많고, 태동막 쪽 혈압이 높을 뿐 아니라, 좌심실 비대가 있다 보니 좌심실의 직경 혈관이 좁아져 있어 조금의 체액 변화도 환자들에게 큰 영향을 줄 수 있다“고 지적했다.

이어 “이러한 상황에서 엔트레스토가 심박출계수 보존 환자들에게 좋은 효과를 보인다면 이는 심부전 치료에 있어 또 하나의 진전이 될 것”이라고 기대를 밝혔다.

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의약뉴스 송재훈 기자  |  sjh1182@newsmp.com
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