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코센틱스, 건선치료에 새 지평을 열었다
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코센틱스, 건선치료에 새 지평을 열었다
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2017.09.22 01:11
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프랑스 리옹 대학교 피에르 미오섹 교수

“IL-17A억제제는 과거에 한 번도 본 적이 없는 수준의 치료제다.”

노바티스의 인터루킨-17 억제제 코센틱스(성분명 세쿠키누맙)가 입지를 넓혀가고 있다.

건선에서 건선성관절염으로, 다시 강직성척추염까지 적응증을 넓힌데 이어 최근에는 현재까지 승인받은 세 가지 적응증에서 모두 보험급여를 인정받았다.

특히 앞서 시장을 선점한 TNF-α 억제제나 또 다른 인터루킨 억제제에 비해 건선이라는 피부과 영역에서 보다 강력한 효과를 입증해 주목을 받고 있다.

이 가운데 인터루킨-17의 특성을 세계 최초로 규명한 프랑스 리옹 대학의 피에르 미오섹 교수가 방한했다.

의약뉴스는 피에르 미오섹 교수를 만나 자가면역질환에 있어 인터루킨 17억제제의 가치와 미래를 조명했다.

▲ 노바티스의 인터루킨-17 억제제 코센틱스(성분명 세쿠키누맙)가 입지를 넓혀가고 있다. 건선에서 건선성관절염으로, 다시 강직성척추염까지 적응증을 넓힌데 이어 최근에는 현재까지 승인받은 세 가지 적응증에서 모두 보험급여를 인정받았다. 이 가운데 인터루킨-17의 특성을 세계 최초로 규명한 프랑스 리옹 대학의 피에르 미오섹 교수가 방한했다. 의약뉴스는 피에르 미오섹 교수를 만나 자가면역질환에 있어 인터루킨 17억제제의 가치와 미래를 조명했다.

◇인터루킨 17 억제제 개발, 과학적 이해와 산업적 이해의 접목
미오섹 교수에 따르면, 인터루킨 17(IL-17A)에 대한 연구는 1995년 그가 속한 프랑스 리옹에서 시작됐다.

그는 “추후에 사이토카인으로 알려지게 된 이 물질을 처음 연구할 당시 면역학적으로 굉장히 중요한 역할을 하고 있는 것을 확인했는데, T림프구 혹은 B림프구에서는 확연한 효과를 보이지 않았다는 점이 특이했다”면서 “이후 진행된 연구에서 관절염을 가진 환자들의 관절에서 추출한 세포를 사용했었고, 그 연구 과정들을 통해 추후 많은 사람들이 관심을 가지게 된 IL-17A와 염증과의 관계를 규명하게 됐다”고 소개했다.

이어 “IL-17A의 핵심적인 특징은 연구 초기에 발견 됐다고 볼 수 있는데, 급성과 만성 염증에서 상당히 중요한 마커 역할을 하고 있는 IL-6의 생성을 유도하는 것으로 알려졌다”면서 “또한 염증이 발생한 부위로 호중구(neutrophil)를 동원하는 IL-8의 생성을 유도하는데, 호중구는 많이 겪게 되는 일반적인 감염에 대항하는데 있어서 매우 중요한 역할을 한다”고 설명했다.

그러나 이러한 가능성에도 불구하고 IL-17A가 발견된 후 10년 가까이 별다른 흥미를 끌지 모했다는 것이 그의 설명이다. 하지만 Th17과의 연관성이 규명되면서 본격적으로 IL-17A에 대한 관심이 확대됐다는 것.

미오섹 교수는 “1999년도부터 유럽 내에서 여러 연구자들이 교류를 통해 관절염 환자들에서 채취한 세포를 가지고 연구가 진행했는데, 이 때 IL-17A가 특정한 T세포에서 생성된다는 것을 확인했다”면서 “이후 2005년에 동물실험을 통해 Th17 세포에서 IL-17A가 생성된다는 것을 확인한 후 IL-17A에 대한 관심이 커졌다”고 소개했다.

노바티스 역시 비슷한 시기에 IL-17A 억제제인 세쿠키누맙(제품명 코센틱스)에 대한 연구를 진행하고 있었고, 고민 끝에 건선을 시작으로 파이프라인을 구성했다. 이 같은 결정에는 과학적 이해와 산업적 이해가 접목됐다는 것이 미오섹 교수의 평가다.

그는 “최근 시장에서 가장 많이 판매되고 있는 약물들 중 하나가 TNF 억제제들인데, 이러한 시장 상황을 고려했을 때 상업적인 측면에서는 관련 치료제 개발 전망이 좋을 것으로 예상할 수 있었다”면서 산업적 이해의 측면을 설명했다.

이어 “TNF 억제제는 건선과 같은 피부 염증 관련 문제에 효과가 있는 것으로 보였기 때문에, 기전적으로 유사한 있는 IL-17A 억제제 역시 비슷한 효과가 있을 것이란 기대 속에 연구가 진행됐다”고 과학적 이해의 측면을 소개했다.

결과는 성공적이었다. 이미 건선분야에서 상당히 성공을 거둔 TNF억제제 보다 긍정적인 평가를 얻어낸 것.

그는 “IL-17A 억제제 단독 혹은 TNF 억제제와의 비교 연구 등을 통해 IL-17A 억제제는 그 효과가 TNF 억제제와 유사할 뿐 아니라 더욱 우수하다는 것을 입증했다”면서 “과학적인 연구 진행 과정에 있어서 산업적인 이해가 접목되면서 만성적인 염증 질환에서 상당히 효과적인 적응증이 연구된 것”이라고 의미를 부여했다.

◇상단에서 Th17 경로 통제하는 인터루킨 17 억제제, 강력한 효과와 안전성 확보  
무엇보다 코센틱스는 TNF-α 억제제로도 아쉬움이 있었던 건선분야에서 강력한 효과를 보여주면서 피부과 전문의들로부터 호평을 받았다.

특히 한 발 앞서 소개된 다른 유형의 인터루킨 억제제 우스테키누맙과 직접 비교임상을 통해 우월성을 입증, 건선분야에서는 독보적인 존재로 부각됐다.

이처럼 코센틱스가 보다 강력한 효과를 나타내는 이유는 보다 상단에서 Th17을 억제하기 때문이라는 것이 그의 설명이다.

▲ 미오섹 교수는 코센틱스가 훌륭한 데이터를 얻어낼 수 있었던 배경에 대해 "과학적 이해와 산업적 이해가 접목된 결과"라고 평가했다.

그는 “Th17 세포는 일반적인 세균성 감염을 억제하는데 중요한 역할을 한는데, 이러한 감염은 높은 호중구 수치와 함께 나타나기 쉽다”면서 “이러한 Th17의 경로는 IL-17A를 선택적으로 억제하거나 더 상단의 기전을 억제해 통제할 수 있다”고 설명했다.

미오섹 교수는 코센틱스가 이러한 기전을 바탕으로 현재까지 보유 중인 세 가지 적응증(판상 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염)에서 이전 치료제들 보다 나은 안전성 프로파일과 유효성 데이터를 확보했다고 소개했다.

안전성의 측면에서는 TNF-α억제제에 따라붙는 결핵균 재활성화 우려에서 자유롭고, 효과에서는 피부과 전문의들이 이전에 경험한 바 없는 효과라 할 정도로 호평을 얻고 있다는 것.

그는 먼저 코센틱스의 안전성과 관련, “TNF를 억제하는 것은 결핵균의 재활성화에 대한 우려가 있는데, 현재까지의 연구에 의하면 IL-17A 차단은 결핵균 재활성의 우려는 일단 없는 것으로 확인됐다”고 전제했다.

다만 “IL-17A와 Th17이 일반적인 세균성 감염과 진균성 감염을 억제하는 작용을 하기 때문에 선천적으로 결함이 있어 Th17 경로가 완전히 차단된 경우 포도상구균(staphylococcus) 감염 혹은 칸디다 감염이 발생하는 것으로 나타났다”면서 “하지만, 정상적인 혹은 정상에 근접한 면역체계를 가지고 있는 환자들의 경우 칸디다 감염 발생률이 약간 높아지더라도, 앞서 말한 선천적인 결함이 있는 경우만큼 심각하게 발생하지는 않는다”고 설명했다.

이어 “현재 확보된 자료들을 기반으로 보면 IL-17A 억제가 보다 나은 안전성 프로파일을 보인다”고 평가했다.

또한 효과의 측면에서는 “서로 다른 치료 옵션들을 비교할 수 있는 직접 비교 임상 연구가 점점 더 많이 진행되고 있다”며 “지금까지의 연구에 의하면 피부 질환과 관련해서는 IL-17A 억제제가 더 나은 효과를 보이고 있다”고 소개했다.

나아가 그는 “IL-17A 억제제는 최초로 건선 병변을 거의 다 완화하는 수준에 도달했다”면서 “피부과 전문의들은 ‘과거에 한 번도 본 적이 없는 수준의 치료제’라 한다”고 강조했다.

실제로 코센틱스 이후에 개발되고 있는 건선 치료제들이 PASI 100을 목표로 하고 있다는 것이 코센텍스의 효과를 대변해 준다는 설명이다.

그는 코센틱스의 임상연구가 PASI 90을 목표로 했던 것과 달리 최근의 치료제들은 PASI100을 목표로 하는 이유에 대해 “사실 IL-17A 억제제를 통해 건선에서의 피부 병변을 거의 없애줄 수 있는 상황이 오기 전까지는 PASI 100에 근접하는 치료제가 없었기 때문에 그 기준 자체가 무의미했다”면서 ”그러나 이에 근접한 치료제가 이미 출시됐기 때문에 비슷한 기전으로 개발되고 있는 제품들이 이러한 기준들을 지표로 삼고 있는 것“이라고 설명했다.

다만, 관절염에 대한 효과는 반응의 차이를 평가할 수 있는 바이오마커 개발이 선행되어야 비교가 가능하다는 것이 그의 지적이다.

그럼에도 불구하고 코센틱스가 건선성 관절염과 강직성 척추염에 강력한 효과를 보이는 이유는 기전과 관련이 있다고 설명했다.

미오섹 교수는 “건선성 관절염과 강직성 척추염은 임상 양상에서 상당한 차이를 보이기 때문에 이 두 질환에서 IL-17A의 기전을 이해하는 것이 중요하다”고 이유를 밝혔다.

이어 “실제 우리 뼈에서는 파골세포와 조골세포가 활발히 상호작용을 하면서 뼈의 파괴와 형성이 반복적으로 진행되어 뼈 건강 균형을 유지하는데, 건선성 관절염에서는 염증이 발생하다 보니 조골세포와 파골세포의 상호작용이 일반인들보다 활발하게 일어나면서 골의 파괴가 많이 진행되어 손상이 발생한다”면서 “이 때 건선성 관절염에서는 IL-17A가 뼈의 조골세포와 파골세포의 상호작용을 발생시켜 뼈가 손상되는 현상이 일어난다”고 설명했다.

반면 “강직성 척추염은 인대의 염증이 문제가 되는데, 인대가 일종의 조골세포 역할을 하면서 실제 조골세포와 파골세포의 상호작용이 원활하지 않게 되면서 이소성 골형성 문제가 발생한다”며 “강직성 척추염에서 새로운 이소성 골형성은 IL-17A가 촉진되어서 더 많이 발생하기 때문에 이를 차단하면 치료 효과가 나타나는 것”이라고 소개했다.

▲ 미오섹 교수는 “IL-17A 억제제는 최초로 건선 병변을 거의 다 완화하는 수준에 도달했다”면서 “피부과 전문의들은 ‘과거에 한 번도 본 적이 없는 수준의 치료제’라 한다”고 강조했다.

◇혈관질환, 간염 등 다양한 가능성 존재
나아가 미오섹 교수는 IL-17A 억제제가 염증과 관련된 질환에서 적응증을 넓힐 것이라며, 특히 호중구와 관련된 질환에서 기여할 수 있을 것으로 내다봤다.

그는 “향후 IL-17A 억제제는 염증 관련 질환에서 적응증이 추가될 것”이라며 “특히 IL-17A는 호중구와 상당히 많은 상호작용이 이루어지고 있고, 호중구는 피부 질환 병변에서 직접적인 영향을 주기도 하고 전신에 존재하기 때문에 이와 관련된 질환을 기대해 볼 수 있다”고 설명했다.

이어 “IL-17A는 피부나 관절, 장 등에 작용하기도 하고 전신적으로 작용하기도 한다”면서 “더불어 만성 염증 자체가 심혈관계 사건 위험을 높인다고 알려져 있으며, IL-17A와 같은 사이토카인은 혈관의 내피 세포에도 많이 작용해 그로 인한 혈액 응고 촉진, 혈소판 응집 등이 발생할 수 있다”고 혈관질환에서의 가능성을 소개했다.

나아가 “간에 대한 연구도 있는데, IL-17A가 간에서 IL-6를 유도하고 이는 CRP 수치를 높여 결국 심혈관계 사건 위험을 높인다”면서 “IL-17A는 호중구 작용에서 매우 중요한 IL-8을 많이 유도해 급성 호중구성 간염이 발생할 수 있고, TNF-α와도 상호작용을 해 Th17을 포함한 면역세포들을 촉진해 만성 간염 역시 발생할 수 있는 여지가 있다”고 간염 분야에서의 가능성도 제시했다.

◇환자군 선별 위해서는 바이오마커 개발해야
한편, 미오섹 교수는 건선과 건선성 관절염, 강직성 척추염 등에 치료 옵션이 넓어지는 만큼 각각의 치료제에 보다 더 나은 결과를 얻을 수 있을 환자군을 미리 선별하기 위해 바이오마커 개발이 필요하다고 강조했다. 이와 함께 장기적인 안전성에 대한 데이터 확보도 필요하다는 것이 그의 지적이다.

▲ 미오섹 교수는 다양한 분야에서 코센틱스의 기회가 있을 것이라면서 과제로는 바이오마커 개발과 장기 안전성 데이터 확보를 꼽았다.

그는 “원론적으로 말씀 드리자면, IL-17A 억제제에 잘 반응하기 위해서는 IL-17A에 의해 촉발된 병을 가지고 있어야 하고, TNF 억제제에 반응을 하기 위해서 역시 TNF로 인한 질환을 가지고 있어야 한다”며 ““바이오마커 개발을 위한 관계자들의 협력이 필요한 상황”이라고 지적했다.

이어 “사이토카인은 질환이 있는 부위에 국소적으로 존재하기도 하고 전신적으로 존재하기도 하는데, 이러한 사이토카인의 측정 방안에 대해서 생각해 보는 것이 중요하다”며 “이미 사이토카인을 측정할 수 있는 검사법을 개발한 상황이며, 추후 바이오마커에 대한 충분한 연구들이 이루어져야 할 것”이라고 전했다.

나아가 그는 “현재까지의 결과로는 IL-17A 억제제가 안전한 것으로 평가할 수 있지만, 장기적인 안전성은 지켜봐야 한다”고 덧붙였다.

 


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