“현재까지 직결장암 2차 치료에 가장 좋은 선택지는 잘트랩이다.”
전이성 대장암(직결장암) 표적치료제에 건강보험 급여의 문이 열린 지 3년여 만에 2차 치료제까지 문턱이 낮아졌다.
지난 5월 말, 보건복지부의 약제급여목록 및 상한금액표 고시개정에 따라 6월 1일부터 전이성 대장암 2차 치료제 잘트랩(성분명 아플리버셉트, 사노피)이 추가로 급여목록에 등재된 것.
때맞춰 지난 22일, 서울 코엑스에서 진행된 아시아태평양 암악회(APCC2017)에서는 전이성 직결장암의 새로운 치료 대안을 조명하는 자리가 마련돼 주목을 받았다.
의약뉴스는 이 자리에서 잘트랩의 치료 경험을 공유하고자 내한한 벨기에 안트워프 대학병원 마크 피터스 박사를 만났다.
피터스 박사에 따르면, 유럽에서는 전이성 직결장암 2차 치료에 있어 10년 이상 잘트랩을 활용해 왔다.
◇수많은 노력이 쌓여 직결장암 생존기간 연장...삶의 질도 개선
피터스 박사는 47개국, 2000여명이 참석한 이번 아시아태평양 암학술대회에서 전이성 직결장암의 새로운 치료 대안들을 주제로 강연에 나섰다.
이를 통해 그는 지난 몇 년에 걸쳐 환자들을 위한 전이성 직결장암 치료 대안이 많이 증가해왔으며, 이에 따라 환자의 치료 성적(outcome)도 개선됐다고 소개했다.
이와 관련 피터스 박사는 “많은 환자에서 전체 생존기간(OS, Overall Survival)의 중앙값이 굉장히 증가해왔다고 할 수 있다”면서 “이것이 가능했던 이유는 새로운 전신적 치료 방법뿐만 아니라 다양한 치료적 접근들 즉, 수술이나 국소 치료 등이 새롭게 통합되었고, 환자들을 위한 적절한 의사결정이 내려졌기 때문”이라고 설명했다.
실제로 직결장암치료제가 전혀 없었던 시절, 또는 5-FU (5-fluorouracil) 정도만 사용할 수 있었을 당시, 환자의 전체 생존기간의 중앙값은 약 6개월 정도였지만, 오늘날에는 대부분의 환자에서 전체 생존기간의 중앙값이 약 40~45개월로 확인되고 있다는 것이 그의 설명이다.
그는 “10~15년 전과 비교했을 때, 34~35개월 정도의 생존적 이득은 단순히 생존기간 자체가 연장된 것뿐만 아니라 이 기간 동안 환자의 삶의 질이 크게 개선된 것을 의미하기도 한다”면서 “치료를 받는 동안 생존 기간이 연장됐고 오랫동안 사회생활을 하거나 스포츠 활동을 할 수 있을 만큼의 양호한 삶의 질을 유지할 수 있게 되었다는 것을 의미한다”고 강조했다.
이어 “치료를 받고 질병을 잘 조절하는 상태로 유지하면서 동시에 전체 생존기간의 이득을 얻었다는 것”이라고 의미를 부여했다.
특히 그는, 이러한 성과가 특출난 치료제 하나를 통해 얻어낸 것이 아니라 다양한 연구성과들이 쌓이고 쌓여 이루어졌다는 점에서 의미가 크다고 강조했다.
피터스 박사는 “이러한 전체 생존기간의 연장은 어떠한 단일한 제제, 또는 단순히 제제의 병용 요법만으로 가능했다고 설명할 수는 없다”면서 “작은 연구와 노력이 하나하나 쌓여 40개월에 달하는 환자의 생존적 이득이라는 결과로 이어졌다고 할 수 있다”고 목소리를 높였다.
나아가 가는 “직결장암 환자에 대한 전체 생존기간의 이득만으로도 대단한 결과라고 말할 수 있지만 여기서 안주하지 말고 지속적으로 투자해 더 좋은 제제를 선택하도록 하고, 새로운 제제에 대한 개발도 지속해야 할 것”이라며 “완치는 아니더라도 환자들의 수명을 좀 더 늘릴 수 있도록, (환자들이) 만성질환처럼 질환을 관리할 수 있기를 바란다”고 전했다.
◇잘트랩, 베바시주맙 경험과 무관하게 일관된 효과 입증
최근 급여 목록에 등재된 잘트랩 역시 전이성 직결장암 환자의 생존기간 연장에 기여했다. 잘트랩의 등록 임상인 ‘벨루어(VELOUR)’ 연구 결과, 전이성 직결장암 환자의 2차 치료에 있어 전체생존기간 중앙값이 개선된 것.
이 연구는 옥살리플라틴(oxaliplatin)을 포함한 항암화학요법을 투여 받은 경험이 있는 1226명의 전이성 직결장암 환자를 각각 잘트랩과 FOLFIRI 병용요법 및 위약과 FOLFIRI 병용요법으로 나누어 진행됐다.
이 연구에는 1차 치료 후 PFS가 3개월 미만인 조기 진행(Early Progressors)환자는 물론 1차 치료에서 베바시주맙 마지막 투여 3개월 후 질환이 진행됐거나 연속 3개월 동안 1차 치료로 베바시주맙을 투여한 환자도 포함됐다.
연구 결과, 잘트랩-FOLFIRI 병용군은 FOLFIRI-위약 투여군에 비해 전체생존기간은 물론 무진행생존기간과 전체반응률 모두 개선된 것으로 나타났다.
먼저 잘트랩-FOLFIRI 병용치료군의 전체 생존기간 중앙값은 13.5개월로 위약을 투여한 군에서의 12.06개월 보다 유의하게 개선됐으며, 이로 인한 사망 위험율도 18% 감소했다.
나아가 치료 개시일로부터 2년 시점에서 위약군 대비 아플리버셉트 치료군의 생존율은 50% 개선됐다.
또한 아플리버셉트-FOLFIRI 병용치료군의 무진행생존기간 중앙값은 6.9개월로 위약군의 4.67개월 보다 유의하게 개선됐으며, 상대 위험도는 24% 감소했다.
뿐만 아니라 잘트랩-FOLFIRI 병용치료군에서의 전체반응률은 19.8%로, 위약군의 11.1% 보다 높은 것으로 나타났으며, 이러한 효과는 베바시주맙 치료 경험과 무관하게 나타났다.
이와 관련, 피터스 박사는 “잘트랩의 작용 기전을 보면, 수용체에 결합하는 리간드(ligand)를 베바시주맙 보다 더 많이 커버할 수 있어서 작용 범위도 더 광범위하다”며 “또한 전임상 데이터를 통해 베바시주맙으로 치료에 실패한 환자들도 잘트랩에서 치료 효과가 있는 것으로 확인됐다”고 소개했다.
이어 “벨루어 임상에서도 참여자의 약 30%가 1차 치료로 베바시주맙을 사용한 후 2차 치료에서 잘트랩으로 전환한 환자였는데, 잘트랩과 화학항암요법을 병용했을 때 위약군(FOLFIRI 단독투여)보다 좋은 결과가 나타났다”고 강조했다.
다만, 전체 생존기간 중앙값이나 무진행 생존기간의 중앙값의 절대적인 차이는 1~2개월 정도로 보기에 따라서는 상당한 차이로 보기에는 무리가 있을 수 있다.
그러나 피터스 박사는 “중앙값만 보면 차이가 크지 않다고 생각될 수 있지만 그래프의 커브를 볼 필요가 있다”면서 “커브를 보면 잘트랩과 FOLFIRI 병용요법군에서 위약군 대비 더 확실하게 생존적 이득이 나타나는 것을 볼 수 있다”고 강조했다.
또한 그는 “HR(Hazard Ratio, 상대적 위험비) 자체가 통계적으로 상당히 유의함을 확인 할 수 있다”며 “다시 말하자면, 시간의 경과, 환자의 질병 경과에 따라 개인의 차이가 점차 벌어진다는 것을 의미한다”고 설명했다.
이어 “1년차에는 차이가 1.4개월 정도지만 시간이 지나면 위약군에 비해 4.4개월까지 격차가 벌어진다”면서 “따라서 잘트랩 병용군에서 명확하게 생존기간 이득이 있는 것으로 나타났다고 보는 것이 옳다”고 거듭 강조했다.
◇잘트랩, 직결장암 2차 치료에 있어 가장 좋은 선택지
피터스 박사는 현재까지 전이성 직결장암 2차 치료에 활용 가능한 단일클론 항체(monoclonal antibody) 제제 중 잘트랩이 최선의 선택이라고 꼽았다.
그는 일단 “2차 치료제로 사용이 가능한 제제들간의 연구를 비교하는 것은 상당히 어려운 일”이라며 “모집된 환자 집단의 특징에도 차이가 있고 베바시주맙을 1차로 사용했는지의 여부도 또 다른 고려요소가 되기 때문”이라고 한계를 분명히 했다.
그러나 “지금까지 우리가 확인한 데이터들을 고려해 말씀드릴 수 있는 결론은, 일단 잘트랩 환자들의 반응률이 굉장히 높은 것으로 나타났고, 잘트랩이 광범위한 기전을 가지고 있다는 것”이라며 “앞으로 이 바이오마커에 대한 추가적인 데이터를 확인할 수 있게 된다면 잘트랩의 사용범위가 더욱 넓어질 것이라고 생각하며, 따라서 지금 현재 2차 치료에서 가장 좋은 선택지는 잘트랩”이라고 잘트랩을 최선의 2차 치료 옵션으로 꼽은 배경을 설명했다.
나아가 그는 “만약 2차 치료에서 베바시주맙을 사용했지만 환자가 제제에 대한 저항성을 보이게 되면, 바로 작용 기전이 더 광범위한 잘트랩으로 전환해야 한다”고 강조했다.
실제 임상현장에서 10년 이상 잘트랩을 사용해 온 벨기에서는 이미 잘트랩이 2차 치료제로서 확고하게 자리를 잡았다는 것이 그의 설명이다.
피터슨 박사는 그 배경으로 “벨기에의 경우 2차 치료에서 베바시주맙의 급여 조건을 보면 1차 치료에서 베바시주맙 사용 후 2차 치료로 진행된 경우에만 급여가 적용되기 때문에 실제로 2차 치료제로서 보험 급여가 승인됐다고 말할 수는 없다”면서 “즉, 2차 치료제 라인에서 급여를 받는 VEGF억제제는 잘트랩이 유일하며, 따라서 저 뿐만 아니라 대부분의 종양전문의가 루틴하게 2차 치료에서 아플리버셉트를 사용하고 있다”고 설명했다.
이어 “벨기에에서는 그 동안 잘트랩을 많이 사용하면서 치료 경험도 계속해서 쌓아 왔기 때문에 제제 사용에 대해서 자신감을 갖고 있다”며 “우리가 기대하는 약효와 나타날 수 있는 이상반응을 관리하는 것의 균형점을 찾는데 좀 더 많은 자신감을 축적하고 있으며, 그래서 벨기에에서는 2차 치료제의 선택지로서 잘트랩이 많이 사용되고 있다”고 소개했다.
다만 1차 치료제로 베바시주맙을 사용한 후 상당히 안정된 환자들의 경우, 최근 독일에서 발표된 TML 임상연구를 근거로 일부는 2차 치료에서도 베바시주맙을 사용하는 경우가 있다는 것이 그의 설명이다.
그러나 그는 “1차에서 베바시주맙을 사용한 후에도 환자의 종양이 계속해서 빠르게 진행되는 경우에는 분자를 바꿔 잘트랩과 항암화학요법을 백본으로 전환하는 것이 환자에게 유리하다는 생각”이라고 개인적인 견해를 밝혔다.
◇잘트랩 치료 경험 10년 이상 축적...대단히 우수한 약제
피터슨 박사는 10년 이상 잘트랩을 사용해 온 벨기에의 경험을 토대로 잘트랩이 상당한 우수한 치료제이며, 이상반응 역시 그간의 VEGF 억제제를 사용하면서 쌓아온 경험을 토대로 충분히 관리가 가능하다고 소개했다.
먼저 그는 “베바시주맙이 개발 단계에 있었을 때는 의료진들이 위장관 쪽 천공이나 고혈압과 같은 부작용에 대해 두려움이 있었을 수 있지만, 이제는 10년 이상의 경험이 누적되어 대부분의 전문의들이 문제없이 제제를 잘 사용하고 있다”면서 “즉, 이상반응이 나타난다고 하더라도 항고혈압제를 사용하거나 위장관 천공을 확인하기 위해 환자를 좀 더 면밀히 관찰하는 등 VEGF 억제제에 대한 부작용과 이에 대한 대응법을 잘 알고 있다”고 설명했다.
또한 “잘트랩의 이상반응은 두 부분으로 나눠 설명할 수 있는데, 항암화학요법과 병용요법이기 때문에 항암화학요법과 관련된 설사, 호중구감소증 등이 나타날 수 있으며, 베바시주맙이나 라무시루맙와 같은 VEGF 억제제 계열의 이상반응인 고혈압, 단백뇨, 위장관 천공 등이 나타날 수 있다”고 소개했다.
이어 “잘트랩의 이상반응은 대부분의 (치료 초기인) 1차 또는 2차 사이클에서 발생하기 때문에, 환자를 치료하면서 이상반응 발생 가능성에 대해 잘 설명하고 상황에 따라 지사제나 항고혈압제 등을 사용해 관리할 수 있다”면서 “환자가 1차 또는 2차 사이클 내에서 이러한 이상반응을 잘 극복한다면, (제제의) 용량도 줄이지 않고 환자의 삶의 질에도 큰 영향을 주지 않으면서 치료를 계속해서 유지할 수 있다”고 강조했다.
이러한 경험을 바탕으로 그는 잘트랩을 ‘새롭게 등장한 2차 치료제의 아주 좋은 옵션 중 하나’라고 꼽으며 우리나라에서도 사용경험을 충분히 쌓아가야 한다고 조언했다.
그는 “환자의 이상반응을 관리하기 위해 1차, 2차 사이클에서 좀 더 면밀하게 환자를 관리하고 환자들에게 치료 안내와 지도를 해줄 수 있는 지식도 쌓여야 할 것”이라며 “이러한 점들이 잘 결합 된다면 잘트랩은 대단히 우수한 제제이며 내약성이 우수하고 큰 문제없이 지속해서 사용할 수 있는 제제”라고 전했다.
