’Back to the basic’
스텐트에 자리를 내주던 풍선확장술이 최근 들어 재조명을 받고 있다.
풍선확장술의 한계를 극복하고자 개발된 스텐트가 오히려 죽상동맥경화증으로 인한 스텐트 혈전증을 유발하면서 관상동맥혈관에 이물질을 남기지 않는 시술법으로 다시 풍선확장술이 주목을 받고 있는 것.
풍선확장술이 다시금 주목을 받게 된 배경에는 약물방출풍선(Drug Eluting Balloon, DEB)이 자리하고 있다.
약물방출풍선은 풍선에 코팅된 약물을 통해 혈관 내 축적물을 제거하고 혈관을 확장시키면서도 이물질을 남기지 않는 시술법으로, 스텐트 혈전증에서 자유로울 뿐 아니라 항혈소판제 복용기간도 줄일 수 있다는 장점이 있다.
약물방출풍선으로 모든 스텐트 시술을 대체할 수는 없다 하더라도, 이를 통해 몸 안에 이물질을 남겨야 하는 스텐트 사용률을 크게 줄일 수 있을 것이란 평가다.
다만, 스텐트 없이 혈관의 재협착을 막아낼 수 있는가에 대한 두려움은 여전히 존재하고 있다. 스텐트를 약물방출풍선으로 대체할 수 있는 신뢰할만한 마커가 필요하다는 의미다.
이와 관련, 10년 이상 약물방출풍선에 대해 연구한 울산대학교병원 신은석 교수는 심근분획혈류예비력(FFR)을 약물방출풍선의 주요 마커로 확립한 바 있다.
의약뉴스는 약물방출풍선에 대한 보다 심도있는 연구를 위해 독일 Dietrich-Bonhoeffer-Klinikum로 떠나는 신은석 교수를 만나 관상동맥중재시술에 있어 약물방출풍선의 가치와 한계, 그리고 FFR의 의미를 들어봤다.
◆풍선확장술의 한계 극복위해 개발된 스텐트, 혈관내막증식 문제 대두
관상동맥중재시술은 한국인 사망원인 2위에 달하는 심장질환의 대표적인 치료법으로 해마다 시술건수가 가파르게 증가해 최근에는 연간 6만건 이상이 시행되고 있다.(2014년 기준 5만9294건)
이 가운데 관상동맥중재시술의 정론처럼 여겨지고 있는 스텐트는 지난 1980년대 가장 흔하게 활용되던 풍선확장술의 한계를 극복하기 위해 개발됐다.
신 교수는 “80~90년대에 많이 사용되던 풍선확장술은 5∼10%에서 급성폐쇄, 심근경색등의 허혈성 합병증이 발생할 수 있는데 “이는 땅굴을 팔 때 지지대가 없으면 무너지는 원리와도 같다”고 설명했다.
이에 혈관벽을 지지대처럼 받침으로써 재협착을 막아내고자 베어메탈스텐트(BMS, 약물이 코팅되지 않은 스텐트)가 개발됐다는 것.
하지만 신 교수는 “베어메탈스텐트는 지속적으로 혈관벽에 자극을 줌으로써 혈관내막증식이 생기는 문제가 발생했다”면서 “결국 베어메탈스텐트 역시 30%의 환자에게서 재협착이 발생했고, 시술 직후 혈관이 막히지는 않더라도 시술 후 3개월 뒤에 병원에 재방문하는 경우가 늘었다”고 지적했다.
◆약물방출스텐트, 이물질로 인한 동맥경화 해결 못해
이러한 베어메탈스텐트의 문제점을 극복하기 위해 2002년 약물방출스텐트가 출시됐다. 기존에 금속으로 된 그물망 스텐트에 내막증식을 막을 수 있는 약물을 코팅한 것.
신 교수는 “약물방출스텐트가 처음 출시됐을 때의 재협착률은 0%였고, 그 이후 리얼월드 데이터의 재협착률도 10%정도로 베어메탈스텐트와 비교해 재협착률이 절반이상 줄어들었다”면서 “뿐만 아니라 기술이 발전하면서 스텐트의 두께가 얇아지고, 재질도 좋아져 의사들의 만족도가 높아졌다”고 설명했다.
그러나 약물방출스텐트 역시 문제점이 발견되기 시작했다. 특히 수술 후 1년이 지난 후에도 약물방출스텐트 역시 재협착이 발생하기 시작했다.
신 교수는 “10%의 낮은 재협착률을 보인 것은 처음 1년 동안의 기록이었다”면서 “2000년대 초부터 장기간 연구를 하자, 1년 뒤에도 재협착이 계속 생기는 문제가 발생했다”고 지적했다.
이어 “금속 스텐트에 약물코팅을 해서 재협착을 막으려고 했으나 결국 메탈이라는 이물질이 몸에 들어감으로써 염증반을을 일으켜 동맥경화가 생긴 것으로, 기존 혈관보다 약물방출스텐트를 넣어놓았던 곳에 동맥경화가 더 빨리 생겼다”면서 “이는 이후에 해부병리학자들을 통해서도 증명이 됐는데, 아무리 좋은 약물방출스텐트를 넣어도 이물질이 남아 염증반응을 지속시키는 한 재협착을 막기는 어렵다”고 원인을 설명했다.
뿐만 아니라 약물방출스텐트는 이중항혈소판제제를 장기간 복용해야 한다는 단점이 있었다. 금속 스텐트가 혈관에 노출됨으로써 혈소판응집, 혈액응고가 더 빠르게 일어나기 때문에 반드시 1년 이상 2개의 항혈소판제제를 복용해야 한다는 것.
신 교수는 “이중항혈소판제제는 오래 쓸수록 허혈성 혈관사고율은 줄일 수 있다고 증명되어 있지만, 그 부작용으로 출혈의 위험이 증가할 수 있어서 환자들의 입장에서는 약을 오래 먹는 것에 대한 부담을 느낄 수밖에 없다”면서 “몸에 아무런 문제가 없으면 괜찮지만, 위장 출혈이나 외과 수술과 같은 출혈이 생기는 일을 앞두게 되면 큰 문제가 된다”고 지적했다.
나아가 “수술의 출혈을 막기 위해 이중항혈소판제를 끊었다가 혈소판이 응집되어 혈관이 막히면 심근경색으로 사망에 이를 수도 있으며, 2개의 약 중에 아스피린은 유독 동양인에게 속쓰림을 많이 유발하기도 한다”며 “그럼에도 불구하고 약을 평생 복용해야 한다는 것은 환자가 병원에 귀속된다는 것을 의미하고, 이는 환자의 삶의 질을 저하시킨다”고 강조했다.
◆약물방출풍선, 시술 후 아무런 이물질 남지 않아
결국 가장 좋은 방법은 좁아진 혈관을 넓히는 역할을 하고 몸에서 사라지는 것이다. 이러한 컨셉에서 개발된 것이 녹는 스텐트이고, 다른 하나가 약물방출풍선이다.
신 교수는 “80년대에 혈관이 자연적으로 치유되는데 걸리는 시간에 대해 연구한 사람이 있는데, 환자에게 풍선확장술을 하고 매달 혈관촬영을 통해 확인한 결과 3개월이면 대다수 환자들의 혈관이 자연적으로 치유된다는 결론을 얻어냈다”면서 “풍선으로 플라그(Plaque)를 깨면 초기에는 혈관이 찢어져 벽면에 상처가 많이 나 있지만 대부분 3개월이 되면 사라져 깨끗하게 혈관이 정리되고 치유된다”고 설명했다.
이어 “이러한 배경에서 최근 녹는 스텐트가 등장했는데, 약물방출스텐트 개발자가 고안한 것으로 혈관을 확장시킨후 3개월 뒤 혈관이 자연치유 되면 몸속에서 사라져 없어진다는 컨셉이었다”면서 “모두가 기다리던 제품이었지만, 실제 사용해보니 2~3년이 지나도록 스텐트가 녹지 않는다는 문제가 있었다”고 지적했다.
심지어 잘 녹지도 않는데 두껍기까지 해서 오히려 항혈소판제약을 오랫동안 복용해야 하는 문제가 생겼다는 것이 신 교수의 지적이다.
그는 “만약, 정말 3개월 동안 혈관을 지지한 후 사라지는 녹는 그물망이 생긴다면 약물방출풍선도 필요하지 않을 수 있다”면서도 “하지만 현재 기술로는 3개월 만에 녹아 없어지는 물질을 만드는 것은 어려워 보인다”고 한계를 그었다.
◆Back to th basic, 재협착 원인 인자 규명해 풍선확장술 단점 극복
이와는 달리 약물방출풍선은 시술 후 혈관에 아무것도 남지 않는다는 장점이 있다. 하지만 약물방출풍선 역시 한계가 있다. 풍선확장술에서 겪었던 트라우마가 여전히 존재하고 있는 것.
신 교수는 “약물방출풍선은 자연치유가 되는 3개월까지 의사와 환자 모두에게 불안함이 있을 수 있다”면서 “처음 풍선확장술에서 스텐트로 치환했던 이유가 풍선확장술 후 갑작스레 혈관이 막히는 문제였기 때문에 스텐트처럼 혈관지지대가 없이 약물방출풍선으로만 시술을 끝냈을 경우 혈관의 급성폐쇄가 발생하지는 않을까 하는 우려가 있다”고 지적했다.
실제로 신 교수는 “5~6년 전 처음으로 약물방출풍선에 대해 발표했을 때 의사들은 결과에 놀라워하면서도 환자를 위험에 빠뜨릴 수 있다는 점을 지적했다”고 토로했다.
하지만 신 교수는 오히려 풍선확장술의 한계에서 문제점을 찾아냈다. 풍선확장술 후 갑작스런 혈관폐쇄를 막기위해 스텐트를 사용할 수밖에 없다는 고정관념에서 벗어나 오히려 이를 예측할 수 있다면 풍선확장술만으로 효과적인 케이스들을 구분할 수 있을 것이라는 아이디어를 내놓은 것.
그는 “예전 풍선확장술 후 5~10%에서 발생했던 급성폐쇄를 예측할 수만 있다면 이 문제를 해결할 수 있다고 생각했다”며 “시술 전에 약물방출풍선 시술 후 주저앉을 혈관인지만 미리 가려낼 수 있다면, 스텐트를 삽입하지 않고도 약물방출풍선 만으로 안전하게 치료할 수 있다는 확신이 들었다”고 소회했다.
신 교수는 이 문제를 해결할 핵심 인자로 ‘심근분획혈류예비력(Fractional Flow Reserve, FFR)’을 꺼내들었다.
심근분획혈류예비력은 좁아진 혈관의 근위부와 원위부에서 생기는 압력 차이를 측정함으로써 혈류량을 유추하는 방법으로, 혈관을 좁게 만든 플라그를 풍선으로 깨서 밀어낸 후 혈류량을 체크함으로써 금속 스텐트 시술의 필요성을 판단하는 것이다.
신 교수는 “혈류 개선 기준은 FFR 값이 0.75~0.80 정도인데, 풍선으로 혈관을 넓히고 FFR로 측정해보면 대개 혈류가 굉장히 좋아진다”면서 “이미 혈류가 개선된 상황에서는 이물질(Foreign Body)을 넣을 필요가 없다”고 강조했다. 또한 “이러한 FFR값은 풍선 확장술 후에 혈관의 급성폐쇄를 예측하는데도 도움이 된다” 고 강조했다.
과거 풍선확장술이 주로 활용되던 1980년대에 연구자들은 FFR값이 0.9만 되어도 갑작스럽게 혈관이 막히지 않는다고 제시했는데, 실제로 FFR을 활용해 약물방출풍선 시술을 시행한 결과 0.75에서도 안전했다는 설명이다.
또한 신 교수는 “FFR 값을 통해 약물방출풍선 시술 이후 재협착의 문제가 발생하는지도 예측할 수 있다”면서 “풍선확장술 후에 급성폐쇄나 재협착의 위험이 없는 혈관이라면 약물방출풍선 시술 후 혈관은 환자 몸 속에서 자연스럽게 치유가 될 것”이라고 설명했다.
나아가 “FFR을 통해 병변이 있던 자리에 피가 잘 흘러간다는 것이 확인되면 더 이상 금속 스텐트를 삽입할 필요가 없다”면서 “약물방출풍선이 개발된 독일에서도 100명 중 1명 꼴로 심근경색 이나 사망이 보고됐지만, 1%의 원인을 찾아내지 못했다. 그러나 FFR을 이용하면 이를 예측할 수 있는데, 신 교수가 FFR을 이용해서 시술한 약 300명의 환자에게서는 단 한 명에게서도 심근경색 이나 사망이 발생하지 않았다”고 내세웠다.
◆약물방출풍선, 장점 많아도 스텐트 완전한 대체는 불가능
다만 신 교수는 약물방출풍선이 비록 장점이 많다 하더라도 스텐트를 완전히 대체할 수 있다는 의미는 아니라고 강조했다.
그는 “혈관 상태가 석회화로 너무 딱딱해진 환자들의 경우에는 약물방출풍선만으로는 FFR값이 개선되지 않는다”고 했으며 “혈관이 길게 막혀 있는 경우에도 약물방출풍선을 사용하기 어렵다”고 지적했다. 또한 어떠한 병변이던지 풍선확장술로 FFR이 개선되지 않는다면 이때는 스텐드트 삽입이나 관상동맥우회술 (이하, CABG)을 해야 한다”고 강조했다.
나아가 “혈전으로 막혀있는 혈관에도 약물방출풍선은 어렵다”며 “약물방출풍선의 약물이 혈관 벽이 아니라 혈전에 전달될 수 있기 때문인데, 시간이 흘러 혈전은 녹게 되고 이렇게 되면 약이 혈관벽에 제대로 도포되지 않아 재협착이 발생할 수 있다”고 설명했다.
이와 함께 “심근경색도 혈전으로 차있는 경우가 많아서 약물이나 스텐트로 해결해야 한다”며 “이러한 경우들을 제외하고는 실제 절반 이상의 환자들이 약물방출풍선 만으로 치료를 할 수 있으며, 이는 약물방출풍선 시술을 적극적으로 하게 될 경우 불필요한 스텐트 사용률이 절반 가까이 줄어들 수 있다는 것”이라고 의미를 부여했다.
◆작은 혈관이나 스텐트 삽입 후 재협착된 경우에는 약물방출풍선이 더 유리
일단 신 교수는 심각한 병변에서는 스텐트가 필요하지만, 일부 몇몇의 케이스가 아닌 대다수의 경우에는 풍선확장술 후에 FFR값을 측정해 혈류량이 괜찮다면 스텐트 대신 약물방출풍선을 시술하면 된다고 설명했다.
특히 그는 “직경 2.5mm 전후의 작은 혈관에는 약물방출풍선이 훨씬 더 적합하다”면서 “ 작은 혈관에 스텐트를 삽입하면 스텐트 두께로 인해 혈관이 더욱 좁아져 동맥경화가 조금만 진행되어도 혈관이 막혀버리는 결과를 초래하는데, 약물방출풍선은 약만 바르고 이물질은 전혀 남지 않기 때문에 더 탁월한 것으로 입증되어 있다”고 소개했다.
이와 함께 “과거에 스텐트를 삽입한 이후 재협착이 발생한 경우에도 약물방출풍선이 매우 효과적”이라며 “의사에 따라 스텐트를 다시 넣기도 하는데, 연구를 해보면 약물방출풍선을 사용하는 것이 스텐트와 비슷한 결과를 보였기 때문에 굳이 스텐트를 더 넣을 필요는 없고 약물방출풍선 시술로 만족스런 결과를 얻을 수 있다”고 설명했다.
나아가 “최근에 출시된 업그레이드 된 버전의 약물방출스텐트와 비교해봐도 결과 값이 비등하다”면서 “결과가 비슷하다면 굳이 몸 속에 남는 스텐트를 넣을 이유가 없다”고 강조했다.
뿐만 아니라 신 교수는 약물방출풍선이 서양인에 비해 출혈의 위험이 큰 아시아인들에게 보다 유리할 것이라고 전망했다.
신 교수는 “아시아 사람의 혈관이 더 작은 경향이 있고 그중에서도 남자보다 여자의 혈관이 더 작기 때문에 여자에게 약물방출풍선 시술 결과가 더 좋을 수 있다”고 평가했다.
그러나 “혈관 크기보다 중요하게 생각해야 하는 부분은 이중항혈소판제제 복용과 관련된 출혈 위험성”이라며 “아시아 사람들은 서양인에 비해 출혈 위험성이 더 높은데, 약물방출풍선을 아시아인에게 시술했을 경우 이중항혈소판제를 한 달만 복용하면 되기 때문에 출혈 위험성이 줄어드는 장점이 있다”고 설명했다.
◆혈관은 자연치유 능력이 있어...풍선확장술에 대한 막연한 두려움 떨쳐야
신 교수는 약물방출풍선이 보다 적극적으로 시행되기 위해서는 무엇보다 의사들의 인식부터 개선되어야 한다고 지적했다. 풍선확장술만으로 시술을 마무리하는 것에 대한 막연한 두려움이 있다는 지적이다.
그는 “약물방출스텐트가 출시된 이후에는 풍선확장술의 개념에 대해 연구할 계기가 없었다”고 지적했다.
“풍선확장술 경험이 없는 의사들은 큰 혈관에 약물방출풍선을 시술하는 것을 부담스러워하지만, 풍선확장술 후에 FFR 값이 나쁠 경우에는 스텐트를 넣으면 되기 때문에 염려하지 않아도 된다”고 설명했다.
나아가 “혈관은 풍선확장술 후에 혈관박리와 같은 상처가 아무리 많아도 3개월이면 자연적으로 치유가 된다”면서 “혈관은 피가 흐르기 때문에 혈류가 적당하면 빨리 치유된다”고 거듭 강조했다.
실제로 이를 믿지 않는 의사들에게 혈관이 많이 찢어진 환자의 약물방출풍선 시술 2개월, 9개월 뒤의 혈관이미지를 보여주면 혈관이 빠르게 자연치유 된다는 사실에 대해 놀라워한다는 것이 그의 설명이다.
의사들의 인식개선과 함께 해결해야 할 과제로 신교수는 약물방출풍선의 급여 한계를 꼽았다.
그는 “약물방출풍선은 아직까지 큰 혈관의 신생병변에 대해서는 급여가 이루어지지 않는다”면서 “80년대 풍선확장술의 문제로 인해 스텐트가 등장했고, 갑자기 혈관이 막히는 것에 대한 위험에 대한 인식이 아직 남아있기 때문에 직경 2.5±0.25mm의 작은 신생병변 혈관과 스텐트 시술 후 재협착이 일어났을 때에 대해서만 보험을 적용해주고 있다”고 지적했다.
이어 “우리나라는 2.75mm이하를 작은 혈관으로 정의하는데, 그 이상의 혈관병변에는 스텐트를 쓰라고 되어 있다”면서 “그래서 큰 신생병변 혈관에 대한 연구 결과를 지속적으로 발표해왔다”고 소개했다.
◆약물방출풍선 vs 약물방출스텐트 직접 비교 무작위대조군 연구(RCT) 포부
이 같은 노력의 결과 최근에는 학회에서도 큰 혈관에서의 약물방출풍선 시술에 대한 보험 적용이 가능하게 하자는 움직임이 생겨났으며, 식약처에서 자문을 구하기도 했다는 후문이다.
신 교수는 “5년 전에는 약물방출풍선 시술을 ‘왜 하는지’에 대해 문의하던 반응들이 3년 전부터는 ‘어떻게 하는지’로 바뀌었다”면서 “특히 해외 의료진의 관심이 크다”고 소개했다.
실제로 말레이시아 의사들은 적극적으로 병원까지 찾아와 시술하는 것을 보고 가기도 했으며, 최근에는 중국에서 FFR가이드를 통해 약물방출풍선 적용연구를 하자는 제안서가 오기도 했다는 설명이다.
그는 “이러한 움직임이 있다는 것은 그만큼 이 시술법의 효과와 안전성을 믿기 시작한 의료진들이 늘어가고 있다는 것을 의미한다”며 “우리나라의 경우에도, 강의를 들었던 많은 젊은 의료인들이 직접 약물방출풍선 시술을 해본 후 9개월 뒤 혈관촬영을 해보고 결과에 놀랐다고 피드백을 주고 있다”고 전했다.
처음 약물방출풍선을 시술한 후 혈관 벽이 찢어져 그냥 두어도 되는지 의구심을 갖다가, 나중에 깨끗해진 혈관에 놀랐다는 피드백을 주었다는 것.
신 교수는 “현재 유럽에서는 작은 혈관에 대해 무작위대조군연구 (RCT)를 하고 있는데, 우리나라도 이런 움직임에 발맞춰 대규모 무작위대조군연구를 하면 5년 안에는 상당수가 약물방출풍선으로 치환되는 것이 가능하리라고 생각한다”고 밝혔다.
신 교수 역시 독일로 떠나 대규모 무작위 대조연구에 도전할 방침이다. 지난 10여년간 진행해 온 풍선확장술에 대한 연구의 마지막 단계로 약물방출풍선과 약물방출스텐트를 직접 비교하겠다는 의지다.
신 교수는 일단 “약물방출풍선은 스텐트를 대체하는 것이 아니라 또 하나의 훌륭한 옵션”이라고 전제했다.
이어 “병용하는 방법도 가능할 것”이라며 “예를 들어 혈관이 길게 막혔을 경우, 약물방출풍선을 기본적으로 시술하되 가장 협착이 심한 부분은 녹는 스텐트를 짧게 삽입하는 방법도 가능할 수 있다”고 다양한 가능성을 제시했다.
나아가 “현재 약 300건의 케이스를 보유하고 있으며, 이에 대해 8개의 논문(Paper)이 나왔고 약 5개의 논문을 제출했거나 작성 중에 있다“면서 ”현재 연구는 레지스트리 단계지만, 앞으로 FFR값이 안정적으로 나오는 케이스들을 대상으로 한 쪽 집단에는 약물방출풍선, 또 다른 집단에는 약물방출스텐트를 적용하는 무작위 대조군연구(Randomized Controlled Trial, RCT)를 시행하려는 계획에 있다. 이는 내 연구의 마지막 단계이며, 독일에 가서 그 쪽 연구진들과 함께 연구할 계획“이라고 포부를 밝혔다.
이어 “이러한 증명 과정이 끝난다면 어떤 환자군부터 약물방출풍선을 시술할 것인지에 대한 고민이 시작될 텐데, 이는 임상을 통해 자연스럽게 해결될 수 있을 것”이라고 기대를 전했다.
