“젤잔즈 역시 생물학적 제제와 동등한 수준에서 급여가 적용돼야 한다.”
한국화이자제약의 경구용 류마티스관절염 치료제 젤잔즈(성분명: 토파시티닙)가 국내 출시 2년여 만에 생물학적제제들과 어깨를 나란히 하며 존재감을 높여가고 있다.
최근 발표한 ORAL Strategy 임상 데이터를 통해 생물학적 제제의 대표 주자인 휴미라(성분명 아달리무맙)와 비교해 MTX 병용요법에서 비열등성을 입증한 것.
이 데이터를 근거로 최근 유럽 집행위원회는 생물학적제제와 마찬가지로 젤잔즈와 MTX 병용요법을 1개 이상의 항류마티스제(DMARD)에 반응이 불충분했거나 내약성이 없는 성인 중등도 및 중증 활성 류마티스 관절염 환자를 위한 치료법으로 승인했다.
국내에서도 이미 2년 전, MTX에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 중등증 내지 중증의 성인 활성 류마티스 관절염의 치료에 적응증을 승인 받아 단독요법으로 사용하거나 MTX 또는 다른 비생물학적 항류마티스제제와 병용요법으로 사용할 수 있다.
그러나 급여기준의 측면에서는 여전히 생물학적제제들의 그늘에 가려있는 것이 현실이다. 류마티스 관절염 환자들의 절반 이상이 주사제의 부작용을 호소하고 있음에도 불구하고 생물학적제제에 실패해야만 젤잔즈에 보험의 혜택을 얻을 수 있는 것.
이에 최근에는 젤잔즈의 급여 확대를 촉구하는 목소리가 커지고 있다. 이미 8년 이상의 장기 안전성까지 발표된 만큼, 생물학적제제와 동일한 수준으로 급여범위가 확대되어야 한다는 주장이다.
의약뉴스는 건국대학교병원 류마티스내과 이상헌 교수로부터 생물학적제제의 한계와 젤잔즈 급여 확대에 대한 의견을 들어봤다.
◇류마티스 관절염 환자 절반 이상 주사제 부작용 호소...40%는 자가 주사에 부담
류마티스 관절염의 치료는 과거 단순히 통증완화에 그쳤던 진통소염제에서 면역억제제로, 다시 10여년전 부터는 증상완화와 질환의 진전까지 억제했던 생물학적제제로 중심축이 이동해왔다.
이 가운데 생물학적제제는 다소 비용의 부담이 있긴 하지만, 뛰어난 효과와 함께 삶의 질 향상에도 크게 기여하면서 류마티스관절염 치료에 있어 가장 효과적인 치료제로 인정받았다.
그러나 불충분한 반응과 면영원성에 의한 약효 소실, 주사제형으로 인해 발생하는 부작용 및 심리적 부담감 등은 생물학적 제제 사용에 걸림돌이 되어왔다.
이와 관련, 이상헌 교수는 “생물학적 제제는 기존 항류마티스제제에 비해 빠른 효과를 경험할 수 있지만 주사제이기 때문에 여러 가지 불편함과 부작용을 감내해야만 한다”면서 “주사부위 부작용이라던가 주사 바늘에 대한 심리적 부담, 공포감 등에서 자유롭지 못하고 자가주사 하는 것에 어려움을 느끼는 환자도 많다”고 지적했다.
실례로 그는 “류마티스관절염 환자들을 대상으로 진행된 설문조사 결과에 따르면 응답자의 절반 이상이 주사 관련 부작용을 겪었으며, 류마티스관절염 환자의 15%는 주사 공포증을 가지고 있고, 40% 이상이 자가 주사 하는 것에 대해 자신 없다고 답했다”면서 “류마티스관절염 치료 외에 주사제로 인한 정신적 육체적 부담이 더해진다는 것”이라고 주사제의 한계를 강조했다.
◇편의성 높인 경구제 젤잔즈...생물학적제제 이상의 치료효과
그럼에도 불구하고 기존의 경구 치료제들은 류마티스관절염을 표적으로 하는 치료제가 아니기 때문에 경구제로 얻을 수 있는 효과에 제한이 있었다는 것이 이 교수의 지적이다.
반면, 젤잔즈는 최초의 야누스 키나아제(janus kinase, JAK) 억제제로 주사제의 한계를 극복한 경구용 표적 치료제다.
염증성 사이토카인이 사용하는 세포 내 신호전달 경로인 JAK pathway(JAK1, JAK2, JAK3와 소량의 TyK2)를 억제, 염증성 사이토카인을 억제한다.
실제로 주요 임상 연구에서 젤잔즈는 투여 후 2주만에 빠른 증상 개선 효과를 나타냈으며, 높은 ACR호전률, EULAR기준의 관해 도달률(DAS28), 삶의 질 개선 효과를 유지했다.
이와 관련 이 교수는 “류마티스관절염은 꾸준하고 오랜 치료가 필요한 만큼 치료제의 효과나 안전성은 물론 순응도에 영향을 미칠 수 있는 ‘편의성’도 중요한 고려 요소”라며 “젤잔즈는 경구용 류마티스관절염 표적 치료제로, 먹는 약임에도 생물학적제제 이상의 치료 효과를 충분히 발휘한다”고 소개했다.
이어 “젤잔즈는 경구제라는 장점이 있기 때문에 주사제인 생물학적 제제보다 편의성이 높고, 주사에 대한 공포와 부작용을 가진 환자에게 적용할 수 있다”면서 “뿐만 아니라 젤잔즈는 면역원성 발생 없이 효과가 빠르고 지속적”이라고 강조했다.
여기에 더해 “젤잔즈는 1주일 만에 ACR20, 2주일 만에 ACR50, 3일 만에 질병 활성과 통증을 줄이는 신속한 효과를 가졌다”면서 “또한, 단독요법으로도 충분한 효과를 가지기 때문에 많은 개수의 약 복용으로 어려움이 있었던 환자에게 복약 순응도를 개선해 치료 효과를 높일 수 있다”고 의미를 부여했다.
뿐만 아니라 젤잔즈는 다양한 임상 결과 대표적인 생물학적제제인 휴미라와 비교해 효과가 비슷하거나 오히려 더 좋았던 것으로 확인됐다.
특히 최근에 발표된 ORAL Strategy에서는 류마티스 관절염 치료제 임상의 통상적인 1차 목표인 ACR20에 비해 보다 엄격한 ACR50을 기준으로 했음에도 불구하고, 휴미라 대비 비열등성을 입증했다.
이에 대해 이 교수는 “보다 엄격한 기준인 ACR50을 1차 목표로 설정하는 일은 통상적인 일은 아니다”라며 “이런 점에서 젤잔즈가 생물학적 제제와 동등한 효과가 있음을 확인했다는 것은 중요한 시사점이 있다”고 강조했다.
나아가 “젤잔즈는 생물학적 제제와 효과나 안전성은 동등하면서, 경구제로 편의성 높은 치료를 제공한다”며 “젤잔즈를 통해 경구용 치료 옵션으로 선택의 폭을 넓힐 수 있고, 약제 순응도를 높여 치료효과를 높일 수 있다”고 의미를 부여했다.
실제로 2015년 미국류마티스학회(ACR) 가이드라인과 2016년 유럽류마티스학회(EULAR)에서도 젤잔즈를 생물학적 제제와 동등하게 MTX에 실패한 경우 2차 치료제로 권고했다는 것이 그의 설명이다.
그러나 그는 “국내에서는 그동안 안전성 이슈로 3차 치료로 보험급여가 한정되어 있어 현재로서는 비생물학적 항류마티스제에 실패한 환자들이 주사제만 선택할 수 있는 상황”이라고 지적했다.
하지만 “최근 8년 이상의 장기 안전성 보고가 발표되고 이를 근거로 최근에는 유럽에서도 2차 약제로 승인이 된 만큼, 국내 환자에게도 생물학적제제와 동등한 수준의 보험급여 확대를 고려할 필요가 있다”고 의견을 밝혔다.
◇젤잔즈, 류마티스 관절염 치료 패러다임 변화 주도...경구제 개발 가속
이처럼 젤잔즈는 다양한 연구를 통해 생물학적제제와 비교해 비열등성을 입증해왔지만, 최근 진행된 ORAL Strategy 임상에서 단독요법으로는 휴미라+MTX를 넘어서지 못한 것으로 나타나 한계가 있다는 지적을 받기도 했다.
그러나 이 교수는 이 연구가 ACR50을 1차 목표로 했던 만큼 젤잔즈+MTX 병용요법이 휴미라+MTX 병용요법과 비열등성을 입증한 것에 의미를 부여하면서 “EULAR에서 추가 분석 데이터를 발표할 예정인 만큼, 향후 결과를 지켜볼 필요가 있다”고 언급했다.
이외에도 젤잔즈가 비록 ACR이나 DAS28 등에서는 개선효과를 입증했지만, 방사선의학적인 효과는 불분명하다는 지적도 있다.
하지만 이 교수는 “젤잔즈의 영상의학적 데이터는 ORAL Scan 연구에서 확인할 수 있다”면서 “ORAL Scan 연구에 따르면 MTX와 병용투여 해 위약군과 젤잔즈를 비교한 결과 방사선학적으로 질환 진행의 정도를 의미하는 mTSS에서 위약군에 비해 젤잔즈가 진행이 억제되는 효과를 보였다”며 이러한 주장을 일축했다.
이어 “이를 근거로 타 생물학적제제에 비해 열등하다고 결론 짓기는 어렵다”면서 “방사선학적 진행은 상당기간에 걸쳐 일어나는 만큼 장기간에 걸친 연구가 필요할 것”이라고 덧붙였다.
오히려 젤잔즈의 등장이 과거 TNF-α 억제제들이 그러했듯, 류마티스관절염 치료의 패러다임에 변화를 가져올 것이라는 게 이 교수의 기대다.
그는 “젤잔즈의 성공으로 많은 거대 다국적 제약사들이 JAK억제제에 관심을 갖고 있다”면서 “젤잔즈 후속 약제가 이미 개발돼 시판 준비 단계에 있거나 현재에도 임상연구가 진행 중이며, 좋은 결과를 보이는 약제가 다수 관찰되고 있다”고 소개했다.
이어 “향후 류마티스관절염 치료제 시장은 주사제보다는 이들 경구용 신호전달억제제 쪽으로 개발이 가속화될 것”이라고 전망했다.
