“PD-L1 강양성 환자에게 키트루다를 권고조차 하지 않는 것은 문제가 있다.”
면역항암제들이 항암치료의 패러다임 변화를 이끌어가고 있는 가운데 MSD의 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)가 비소세포폐암 1차 치료에 허가를 획득하며 존재감을 과시하고 있다.
앞서 키트루다는 지난 3월, PD-L1 발현율이 50% 이상이며 EGFR 또는 ALK 변이가 없는 진행성 비소세포폐암 환자의 1차 치료제로 적응증을 확대 승인 받았다.
지난 수십년간 폐암 환자들을 대상으로 수없이 도전했음에도 불구하고 이루어내지 못했던 ‘생존률 개선’을 KEYNOTE-24 임상을 통해 이루어냈기에 가능했다는 평가다.
비록 생존기간 개선 효과가 일부의 환자에서만 나타나기에 PD-L1 발현율에 대한 바이오 마커로서의 가치와 고가의 약제비에 대한 재정부담에는 여전히 논란이 있지만, 적어도 환자들이 그 가능성은 알아야 한다는 것이 조병철 교수(연세암병원 종양내과)의 역설(力說)이다.
의약뉴스는 키트루다의 비소세포폐암 1차 치료 허가에 맞춰 조병철 교수를 만나 적응증 확대의 의미와 폐암치료의 미래를 조명해봤다.
◇KEYNOTE-024는 세포독성 항암제의 공포에서 벗어나게 하는 데이터
이번 적응증 확대(비소세포폐암 1차 치료)는 305명의 환자들을 대상으로 진행된 KEYNOTE-024 연구가 기반이 됐다.
이 연구는 편평세포와 비편평세포를 포함하는 진행성 비소세포폐암 환자 중 치료 경험이 없고, PD-L1 발현율이 높으며(TPS 50% 이상) EGFR 또는 ALK 변이가 없는 환자를 대상으로 진행됐다.
연구 결과 키트루다는 기존의 표준 치료법인 백금 기반 항암화학요법과 비교해 질병 진행 또는 사망의 위험을 50% , 사망의 위험은 40%를 줄였다.
이와 관련, 조병철 교수는 “키트루다가 1차 치료까지 적응증을 넓힌 것은 인류가 세포독성 항암제의 공포로부터 벗어날 수 있는 데이터를 가지게 된 것으로 상당히 큰 의미가 있다”고 평가했다.
이어 “지난 수십년간 인류가 갖은 지혜를 짜내 1만 명에 가까운 환자들을 대상으로 다양한 시도를 했음에도 불구하고 중앙 생존기간에서 유의미한 차이를 내지 못했다”면서 “그렇게 무섭고 골리앗 같던 세포독성항암제도 환자들에게 제공한 혜택은 2개월이 되지 않는다”고 KEYNOTE-24에서 입증한 생존률 개선의 의미를 강조했다.
강한 독성에도 불구하고 별다른 옵션이 없어 울며 겨자 먹기로 사용하던 세포독성항암제는 물론, 일부 알려진 유전자 변이에 작용하는 표적치료제들도 실제 전체 생존기간의 측면에서는 별다른 이점을 제공하지 못했던 만큼, 키트루다가 전체 생존률에 있어 사망위험을 40%나 줄인 것은 상당한 의미가 있다는 것.
특히 그는 “KEYNOTE-024연구에서 키트루다에 완전 반응한 6명을 포함해 69명의 환자가 반응했는데, 그 가운데 23명의 환자가 2년 이상 치료를 유지했다”면서 “이를 흑색종 관련 연구에 비추어 보면, 키트루다에 반응을 보인 환자 중 상당수가 2년을 넘어 10년 이상 질병이 진행되지 않는 상태로 생존할 수도 있다는 것”이라고 강조했다.
이어 “지난 수십년간 1만 명에 가까운 환자들이 참여했던 수많은 연구들을 종합한 결론은 더 이상 1차 치료요법으로 어떠한 시도도 희망이 없다는 것이었는데, 키트루다를 포함한 면역요법이 나오면서 새로운 희망이 생기기 시작했다”며 “KEYNOTE-024 연구는 임상가의 입장에서 볼 때 가히 혁명적인 데이터”라고 목소리를 높였다.
◇폐암환자 절반, 2차 치료 기회 상실...환자들에게 ‘장기생존 기회’ 알려줘야
조병철 교수는 이번 연구에서 또 한 가지 주목해야 할 부분이 있다고 역설했다. 키트루다를 투여한 그룹과 항암화학요법으로 치료했던 그룹 모두에서 환자의 절반 정도가 치료에 실패, 다른 치료의 기회를 얻지 못했다는 것.
그는 우선 “양군 데이터 모두 1차 치료 후 절반은 2차 치료를 받지 못했다는 것은 1차 치료요법을 잘 선택하는 것이 그만큼 중요하다는 것을 보여주는 극명한 데이터”라고 평가했다.
이어 “PD-L1 강양성(TPS 50% 이상) 환자임에도 1차로 항암화학요법을 하면 급속한 질병의 진행이나 독성으로 인해 2차 치료를 받지 못한다는 것은, 키트루다가 (PD-L1 강양성 환자에게) 제공할 수 있는 장기생존의 기회를 놓치는 엄청나게 부정적인 효과”라고 강조했다.
나아가 “어떤 치료를 치료를 받고 난후 질병이 다시 진행되면 이질성이 증가하는데, 표적치료제나 면역항암제나 모두 종양의 이질성이 덜할 때, 2차 치료보다는 초치료 환자에서 더 높은 반응과 효과가 나타난다”면서 “재정적인 측면을 배제하고 의학적인 관점에서 보면, 당연히 1차에서 면역항암제를 써야 한다”고 강조했다.
폐암 환자의 1차 치료옵션을 정확하게 결정하는 것이 중요하지만, 무엇보다 키트루다가 제공할 수 있는 생존의 가능성을 상실하게 하는 것은 문제가 있다는 지적이다.
따라서 의사라면, 특정 유전자 변이가 없고 PD-L1발현율이 50% 이상인, 다시 말해 키트루다의 적응증이 되는 폐암 환자에게는 경제적 여건과 무관하게 KEYNOTE-024 연구에 대해 알려줄 의무가 있다는 것이 그의 생각이다.
실제로 KEYNOTE-024 연구를 국내 실정에 대입하면 연간 1000명 정도의 폐암환자에게는 키트루다를 통해 장기생존의 가능성을 기대할 수 있는데, 선택의 기회마저 놓치게 해서는 안된다는 지적이다.
조 교수는 “계산이 쉽지는 않지만, 심평원에 따르면 우리나라에서 매년 약 2만 명의 신규 폐암 환자가 발생하고, 그 가운데 1만 명 정도가 전이암 환자이며 이 중 30%인 3000명 정도가 PD-L1 강양성일 것으로 보인다”면서 “이 환자의 약 30~33%정도가 2년 이상의 장기 생존이 가능할 것으로 예상되는데, 장기 생존이 10년, 20년 혹은 더 장기가 될 지에 대해서는 장기적인 확인이 필요하다”고 언급했다.
이어 “그럼에도 불구하고 환자들은 KEYNOTE-024연구에 대해 잘 알지 못하는 경우가 많다”면서 “일부의 환자이긴 하지만, 장기생존의 기회가 있다는 것을 (환자의 경제적 능력과는 무관하게) 알려서 선택의 기회를 주어야 한다”고 목소리를 높였다.
◇PD-L1 발현율, 완벽하지는 않더라도 가장 신뢰할 수 있는 마커
다만, KEYNOTE-024 연구에서 활용한 PD-L1 발현율의 가치에 대해서는 논란이 있다. 바이오마커로 활용하기에는 위음성률이나 반응률의 측면에서 부족함이 있다는 지적이다.
조 교수 역시 “PD-L1 발현은 EGFR 변이처럼 위음성율이 거의 제로에 가깝게 낮거나, 혹은 양성인 환자에서 70~80%의 반응률을 보이는 바이오마커는 아니다”라고 동의했다.
그러나 “면역항암제는 임상 연구를 통해 일반적인 항암제와는 다른 작용기전과 우수한 효과를 보였음에도 재정 문제 등으로 인해 면역항암제를 투여할 수 있는 환자를 선별할 필요가 있다”면서 “이것을 현실적으로 가능하게 해주는 유일한 방법이 바로 PD-L1 발현율”이라고 강조했다.
비록 수년 뒤에는 보다 더 정교한 바이오마커를 찾을 수도 있겠지만, 현재로서는 PD-L1 발현율 만큼 입증된 마커는 없다는 지적이다.
그는 “중요한 것은 PD-L1 PharmDx의 PD-L1≥50% 이라는 기준이 단순히 후향적 연구나 하나의 전향적 연구에서 나온 결과가 아니라 KEYNOTE-001, KEYNOTE-010, KEYNOTE-024 등 3개의 대규모 연구에서 전향적으로 확인이 된 바이오마커라는 점”이라며 “물론 아직 많은 연구가 필요하지만 이러한 바이오마커 확인의 노력을 폄하해서는 안 된다”고 역설했다.
이어 “2000명 이상을 대상으로 동일한 분석법(assay)으로 진행된 전향적 연구 결과, PD-L1 발현율 50% 이상의 비율이 30%로 동일하게 나타났으며, PD-L1 발현율 50% 이상인 환자에서 그렇지 않은 환자보다 월등히 좋은 효과를 확인했다”며 “또한 연구 결과, PD-L1 발현율 50% 이상인 환자에서 반응률은 약 40~50%였으며, 무진행 생존 기간의 평균값도 거의 유사하게 나타났다”고 PD-L1 발현율의 신뢰도를 강조했다.
다만 “위험(pitfall)이 있을 수는 있다”면서 “음성인 환자의 10%는 면역항암제에 반응을 보일 수 있고, 양성인 환자의 50%는 약제에 큰 혜택을 받지 못한다”고 지적했다.
하지만 “3가지 연구에서 일관된 효능효과(efficacy) 및 일관된 데이터를 확인했기 때문에 PD-L1 발현율은 현 시점에서 사용할 수 있는 가장 적합한 바이오마커”라고 거듭 강조했다.
현재 종양 돌연변이(tumor mutation)나 인터페론 감마 유전자 발현 여부도 가능성이 언급되고 있지만, 아직은 실험적 단계에 그치고 있다는 지적이다.
그러나 조 교수는 머지 않아 면역항암제를 활용하는데 있어 보다 더 정확한 바이오 마커가 개발될 것이라 확신했다.
그는 “현재 종양 및 유전자 발현, 면역 체계 구성 등을 알아내려는 노력을 하고 있으며, 관련 연구를 통해 특정 환자에서 면역항암제 단독요법이 효과를 보이지 못하는 원인과 이런 환자들에게 어떤 면역 조절(immune modulation)을 할 것인지, 그리고 면역항암제와 어떻게 병용으로 사용할지에 관련된 연구들이 계속 진행되고 있고, 조만간 결과로 나올 것”이라고 전망했다.
다만 “인체 면역 시스템은 매우 복잡하기 때문에 표적항암제보다 쉽지는 않을 것”이라며 “단순히 종양이 있으니 이 신호를 억제하면 종양이 죽는다는 식의 심플한 과정이 아니라, 종양 주변에 T-cell, B-cell 등의 다양한 면역 세포가 있고, 그들의 상호작용에 의해 약제 반응이 결정되기 때문”이라고 지적했다.
그러나 “비록 면역항암제 바이오마커 연구는 표적항암제의 바이오마커 연구보다 훨씬 더 복잡할 것으로 보이긴 하지만, 불가능한 것은 아니다”라고 의견을 밝혔다.
◇면역항암제, 독성 적지만 종양 전문의와 다학제 진료 갖춘 병원에서 처방해야
이처럼 특정 폐암환자에서 면역항암제가 장기생존의 가능성을 제시하는 것은 분명하지만, 극적인 효과가 지나치게 부각되다보니 면역항암제의 작용 과정에 대해 이해가 부족한 상황에서 무분별하게 사용될 가능성에 대해서는 우려의 뜻을 밝혔다.
항암제들에 비해 면역항암제의 독성이 적고 내약성이 우수해 종양 전문의가 아니더라도 처방이 가능하지 않겠냐는 생각은 크게 잘못된 판단이라는 지적이다.
기존의 항암제와는 부작용이 나타나는 양상이 다르고 이를 놓칠 경우 심각한 상황으로 이어질 수도 있는 만큼, 반드시 경험이 많은 전문가와 부작용에 대처할 수 있는 시스템이 갖춰진 병원에서 처방해야 한다는 것.
조 교수는 일단 “면역항암제가 독성이 적고 환자들에게 내약성이 입증된 약제임은 틀림없다”고 전제했다.
그러나 “면역항암제의 특장점을 잘 알아야 한다”면서 “표적항암제나 세포독성치료제의 경우, 인류가 40-50년 동안 써왔기 때문에 독성 관리에 대해 충분히 알고 있지만 면역항암제의 경우, 일부 환자에게서 우리가 흔하게 나타날 수 있다고 생각하는 부작용이 심각하게 변화할 수 있다”고 지적했다.
예를 들어 일반적으로 생각하는 설사가 궤양성 대장염으로 악화될 수도 있다는 것이 조 교수의 지적이다.
이에 조 교수는 “독성과 관련된 경험을 가진, 문제를 일찍 발견해 관리할 수 있는 전문가 및 독성 문제를 해결할 수 있는 다학제적인 진료가 가능한 병원에서 처방을 받아야 한다”고 강조했다.
◇4기 폐암 환자들도 정상 생활 가능한 케이스가 늘어날 것
한편, 조 교수는 앞으로 특정 항암제에 적합한 환자를 선별하기 위한 연구는 물론, 다양한 약제의 효과를 더욱 극대화 할 수 있는 연구들이 계속될 것이라고 전망했다.
조 교수는 “우선 효능효과(efficacy) 관련 연구가 필요하다”면서 “키트루다가 KEYNOTE-024를 통해 항암화학요법에 비해 월등히 좋은 효과를 보였지만 여전히 절반의 환자에서는 암이 빠르게 진행하고 있는데, 이런 환자들을 위해 효과적인 약물 투여 방식을 결정할 수 있는 KEYNOTE-021G와 같은 연구가 필요하다”고 설명했다.
이어 “두 번째로는 환자 선별을 좀 더 정확하게 하기 위한 연구가 필요하다”면서 “어떤 약제이건 1가지를 쓸 때보다 2가지를 쓰게 되면 비용 문제뿐 아니라 독성 문제가 나타날 수밖에 없는데, KEYNOTE-024에서 확인한 것처럼 키트루다 단독요법에 맞는 환자들도 있지만, PD-L1 음성인 환자에서 면역항암제가 효과가 나타날 때도 있고, PD-L1 양성인 환자들 중 면역항암제 효과가 없는 환자들도 있을 수 있기 때문에 EGFR 변이만큼 면역항암제 단독요법에 효과를 보일만한 환자군을 정확하게 찾아내는 바이오마커를 찾는 연구가 필요할 것”이라고 제시했다.
또한 “표적항암제는 여전히 다양하고 좋은 결과를 보이고 있기 때문에 차세대 염기서열분석(sequencing)을 통해 표적항암제 대상이 되는 환자군을 높이기 위한 노력을 해 나갈 것”이라며 “기존에는 EGFR나 ALK만 있었지만, NTRK 1,2,3 등 다양한 표적들이 발견되면서 표적이 많아지고 있고, 이러한 표적 및 표적항암제를 발견하려는 노력이 있을 것”이라고 전망했다.
나아가 “폐암은 다양한 상피성 암들로 인해 발생하기 때문에 특정 유전자 돌연변이를 발견하지 못하는 부분 집합(subset)이나 유전자 돌연변이가 1개가 아니라 여러 개인 종양은 표적항암제로 치료가 어려울 때가 많은데, 이러한 환자들은 결국 면역항암제 치료 대상이 될 것이고, 앞으로 상당수의 환자들이 면역항암제의 혜택을 받게 될 것”이라며 “지금은 2차 치료제에서 임의로 추출된 인구의 20% 정도에서 반응이 있지만, 면역항암제끼리의 병용요법, 면역항암제와 항암화학요법, 방사선요법, 표적항암제와의 병용요법 등을 통해 좀 더 많은 환자들이 면역항암제의 효과를 볼 수 있도록 노력할 것”이라고 내다봤다.
이처럼 다양한 시도를 통해 궁극적으로는 면역항암제를 통해 폐암 환자들이 정상적인 삶을 영위할 수 있는 가능성도 커질 것이라는 게 조 교수의 전망이다.
그는 “현재까지의 데이터에 의하면, 표적항암제의 대상이 되지 않는 환자들의 경우, 2년 미만의 전체 생존율을 보이고 있지만 면역항암제는 특장점이라고 할 수 있는 지속성으로 인해 환자들의 생존율 향상에 기여했다”면서 “또한 면역항암제는 특이성을 가지고 있는 약제이기 때문에 독성 문제가 매우 적다”고 강조했다.
이어 “표적항암제의 경우, 발진, 설사, 가려움 등의 부작용으로 많은 환자들이 고통스러워하며, 이는 환자들의 삶의 질에까지 영향을 미친다”면서 “물론 면역항암제도 심각한 부작용을 발견하고 이를 해결 할 수 있는 전문가에게 치료를 받아야 하는 것은 맞지만 이러한 독성 면에서 특장점이 분명히 있기 때문에 폐암 4기 환자의 삶의 질이 증가할 것이고, 정상 생활을 영위하는 환자들 역시 늘어날 것”이라고 기대를 밝혔다.
