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최종편집 2024-03-29 18:51 (금)
포시가는 부작용을 논할 거리가 없는 약이다
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포시가는 부작용을 논할 거리가 없는 약이다
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2016.10.18 06:46
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호주 베이커 IDI 멀린 토마스 교수

“SGLT-2 억제제가 경구용 당뇨병치료제의 한계를 넘어서기를 기대한다.”

지난해 미국임상내분비학회(AACE)는 흥미로운 가이드라인을 발표했다. 메트포르민 이후 사용할 당뇨병 치료제로 단독요법에서부터 2, 3제 병용 요법에 이르기까지 SGLT-2 억제제를 DPP-4 억제제보다 우선수위에 둔 것.

국내에서는 이미 DPP-4 억제제가 시장을 장악하고 있는 데 반해 SGLT-2 억제제는 이제 막 시장을 만들어가고 있는 신참이지만, 임상을 통해 확인된 ‘부가적인 이점’을 앞세워 DPP-4 억제제를 밀어낸 셈이다.

부가적인 이점이란 당뇨병 관리에 있어 지향점이라 할 수 있는 심혈관 및 신장 보호효과와 체중감소 효과 등으로, 증가시키지 않는다는 정도에 그친 DPP-4 억제제에 앞서 감소 효과를 입증, 당뇨병 치료의 패러다임에 변화를 가져왔다.

그럼에도 불구하고, 여전히 국내에서는 적지 않은 꼬리표가 붙어있다. 출시 초기 요로 및 생식기 감염을 시작으로 일본에서의 사망사례, 케톤산증과 골절, 급성신손상까지 갖은 부작용 이슈들이 줄지어 SGLT-2 억제제를 따라 붙은 것.

이 가운데 최근 서울에서 개최된 국제당뇨병학회(ICDM 2016)에서는 호주 베이커 IDI 심장 및 당뇨병 연구소 멀린 크리스토퍼 토마스 교수가 ‘SGLT-2 억제에 부작용이 있는가?’를 주제로 강연에 나서 눈길을 끌었다.

호주에서는 국내 보다 앞서 SGLT-2 억제제 포시가(성분명 다파글리플로진)와 메트포르민 복합제 직듀오XR이 출시돼 2년여 간 처방경험을 쌓은 바 있다.

의약뉴스는 ICDM 2016 현장에서 멀린 토마스 교수를 만나 AACE 가이드라인의 의미와 SGLT-2 억제제의 가능성 및 부작용 논란에 대해 들어봤다.

▲ SGLT-2 억제제는 우수한 내약성에 혈당강하효과와 더불어 다양한 부가적인 이점이 확인되면서 주목을 받고 있다. 반면, 출시 직후부터 꾸준히 다양한 부작용 이슈들이 따라붇고 있는 약제이기도 하다. 이 가운데 최근 서울에서 개최된 국제당뇨병학회(ICDM 2016)에서는 호주 베이커 IDI 심장 및 당뇨병 연구소 멀린 크리스토퍼 토마스 교수는 ‘SGLT-2 억제에 부작용이 있는가?’를 주제로 강연에 나서 눈길을 끌었다.의약뉴스는 ICDM 2016 현장에서 멀린 토마스 교수를 만나 AACE 가이드라인의 의미와 SGLT-2 억제제의 가능성 및 부작용 논란에 대해 들어봤다.

◆SGLT-2 억제제, 체내의 당을 적정량으로 유지시키는 계량컵
멀린 교수는 SGLT-2억제제를 논하기에 앞서 기존 치료제와 SGLT-2 억제제의 차이를 맥주가 담긴 컵 하나에 비유해 소개했다.

인체가 커다란 컵이라면 정상인의 경우 그 안에 적정량의 맥주(포도당)가 담겨 있어 넘치지 않지만, 당뇨병 환자들은 적정량을 넘어서 아예 컵 밖으로 넘쳐난다는 것.

이에 당뇨병 치료제들은 넘쳐나는 맥주를 없애고 있지만, 맥주잔 안에서 적적량 이상으로 담겨 있는 맥주는 제거하지 못한다고 지적했다.

겉으로 보기에는 혈당이 적절하게 조절되고 있는 것으로 보이지만, 근육 등 신체의 다른 부위에는 과도하게 쌓여 있다는 지적이다.

반면, 포시가와 같은 SGLT-2 억제제는 맥주잔의 크기 자체를 적정 사이즈로 줄인 것이라고 소개했다.

적정량 이상으로 쌓인 포도당은 모두 체외로 배출되기 때문에 체내 다른 부위에 당이 저장될 이유가 없다는 뜻이다.

그럼에도 불구하고 컵 자체가 적정량을 유지하고 있기 때문에 지나치게 당이 빠져나가 저혈당을 일으킬 우려도 없다고 강조했다.

그는 “포시가가 하루에 뇨로 배출하는 포도당은 60~80g 정도로, 300킬로 칼로리에 해당한다”며 “300킬로 칼로리를 운동으로 소모하려면 한 시간 내내 걷거나 30분을 조깅해야 하는데, 이것을 단순히 화장실에 가는 것으로 대체할 수 있는 것”이라고 의미를 부여했다.

나아가 “SGLT-2 억제제는 결국 잔의 사이즈를 줄여서 몸 안의 과도한 포도당을 뇨로 배출, 혈압감소 효과와 동시에 체중감소 효과를 달성한다”며 “지속적인 혈당강하효과는 물론 추가적인 이득도 제공하는 것”이라고 강조했다.

◆SGLT-2 억제제 부작용, 이론일 뿐 근거가 없다
멀린 토마스 교수가 활동하고 있는 호주는 국내보다 앞서 SGLT-2억제제 포시가와 메트포르민 복합제 직듀오XR를 출시하며 다양한 처방경험을 쌓았다.

여기에 더해 그는 한국을 포함한 아시아 국가들이 참여해 SGLT-2 억제제의 효과와 부작용을 살폈던 다양한 임상에 함께한 바 있다.

이러한 경험을 바탕으로 그는 “SGLT-2 억제제는 부작용이 거의 없는 약”이라고 단언했다. 지속적으로 제기되고 있는 부작용 이슈들은 실제와 차이가 있다는 지적이다.

그는 “사람들이 SGLT-2 억제제의 기전 상 뇨를 통해 포도당이 배출되면 생길 수 있는 부작용을 우려하는데, 사실은 유의성 있게 증가하고 있는 유일한 이상반응은 생식기 진균성 감염이 약간 증가한다는 정도 뿐”이라고 단언했다.

이어 “다른 우려사항으로 방광암이나 골절, 케톤산증 등을 지적하고 있는데, 이론상으로는 합리적이지만, 실제 우려를 뒷받침할 만한 근거나 데이터는 없다”고 지적했다.

나아가 “특히 한국 의료진들은 소변으로 포도당이 많이 배출되면 급성신손상과 같은 것이 발생하지 않겠느냐고 우려하는데, 지금까지의 임상연구결과를 보면, 포도당이 신장에 축적되지 않고 모두 소변으로 배출되기 때문에 당독성이 줄어들어서 오히려 급성신손상 위험도가 줄어드는 것으로 나타나고 있다”고 강조했다.

◆보고된 부작용 사례는 허가 범위 밖 사용례
토마스 교수의 설명에도 불구하고, SGLT-2 억제제에는 유독 부작용 이슈들이 줄을 잇고 있다. 출시 초기에는 감염과 일본에서의 사망사례가, 최근에는 급성신손상 보고가 논란의 중심에 섰다.

그러나 그는 이러한 논란들을 신약들이 거치는 통과의례로 설명했다. 출시 초기에는 이처럼 다양한 가능성에 대해 면밀하게 관찰할 필요가 있다는 지적이다.

▲ 토마스 교수는 SGLT-2에 따라 붙고 있는 각종 부작용 이슈들이 대부분 이론에 근거한 것일 뿐 실제로 데이터를 통화 확인된 것은 없다고 강조했다. 허가사항에 따라 사용법을 지킨 환자들에게서는 부작용을 거의 찾아볼 수 없다는 지적이다.
그는 “모든 새로운 당뇨병 신약에 대해서는 어느정도 면밀한 관찰이 필요한 것은 맞다”면서 “기존 치료제들 중에 일부 제제들, 특히 피오글리타존은 방광암이나 골절 부작용 등이 이슈가 됐고, 로지글리타존도 부정적인 이상반응이 보고됐었기 때문에 FDA나 규제당국에서는 일단 신약에 대해서는 부작용을 좀 더 엄격하게 살펴보는 경향이 있다”고 강조했다.

그러나 “초기에 가질 수 있는 이러한 우려들이 항상 맞아 떨어지는 것은 아니다”라고 지적했다. 각종 우려에도 불구하고 실제로 검증되지 않은 경우가 허다하다는 것.

실례로 그는 DPP-4 억제제들이 겪었던 췌장염 논란과 메트포르민에 대한 FDA의 사용 금지 결정을 꼽았다.

토마스 교수는 “DPP-4 억제제는 췌장염과 관련한 우려가 있었지만, 대규모 임상연구 결과에서는 그러한 우려가 검증되지 않았다”면서 “또 한 가지 대표적인 예로 메트포르민은 다른 제제의 임상연구 결과에 기반한 결정으로 미국에서 20년간 사용 금지가 됐던 적이 있는데, 이 같이 가끔 실수나 오류가 발생하기도 한다”고 강조했다.

SGLT-2 억제제 역시 지금까지 거론되고 있는 부작용은 대부분 약을 제대로 사용하지 않아 발생한 경우들이라는 지적이다.

그는 “일본에서의 사망 케이스를 비롯한 몇 가지 이슈들은 허가된 적응증을 벗어나 사용된 사례가 포함됐다”며 “아직 SGLT-2 억제제는 자가면역성 질환이 있는 환자나 1형 당뇨에는 허가되지 않았는데, 그런 환자에도 효과를 보일 수 있다고 기대해 인슐린 투약을 중단하는 치명적인 결정을 하기도 했다”고 꼬집었다.

아울러 “호주에서도 사망까지 이어지지는 않았지만 케톤산증이 발생했는데, 폐혈증 증상이나 환자의 컨디션이 상당히 좋지 않아 식사를 제대로 하지 못하는 환자, 수술 직후 환자 등 부작용 가능성이 충분히 감안될 상황에서 사용된 사례”라며 “적절한 방법으로 사용한 경우 이러한 문제는 발생하지 않았다”고 덧붙였다.

◆급성신손상 우려? 오히려 신장 보호
최근 불거진 급성신손상 관련 이슈도 이와 다르지 않다는 지적이다. 이미 신손상이 진행된 환자나 방사선 조영제를 대량 투여한 환자, 항생제를 대량으로 사용한 환자 등 위험요인을 가진 환자들에게서 나타났다는 것.

그는 “EMPA-REG 데이터를 비롯해 대규모 임상을 기반으로 보면, 오히려 신장 손상 위험을 줄여주는 것으로 나타났다”면서 “SGLT-2 억제제 계열의 약물들이 이러한 위험을 높인다고 보지는 않는다”고 밝혔다.

나아가 “또 한 가지 강조하고 싶은 것은 포시가는 신손상을 비롯해 신장에 문제가 있는 환자는 사용 하지 않도록 허가가 됐다는 것”이라면서 “그런 맥락에서 신기능이 건강한 사람은 급성신손상 위험이 매우 낮다고 볼 수 있다”고 강조했다.

◆심혈관ㆍ신장 보호효과는 SGLT-2 억제제 계열적 특성
멀린 토마스 교수가 언급한 EMPA-REG 데이터는 SGLT-2 억제제 가운데 엠파글리플로진(제품명 자디앙, 베링거인겔하임ㆍ릴리)을 통해 진행된 연구로, 이 연구에서 엠파글리플로진은 위약에 비해 심혈관 합병증의 위험을 낮추었으며 신장기능도 보호한 것으로 확인됐다.

그러나 아직 SGLT-2억제제 가운데 이러한 데이터를 내놓은 약제는 엠파글리플로진이 유일하며, 포시가도 아직은 이와 관련한 연구를 진행 중에 있다.

이로 인해 심혈관질환 및 신기능 보호 효과를 SGLT-2 억제제 계열 전체로 확대해석할 수 있는지에 대해 이견이 분분한 상황.

토마스 교수는 그러나 “이러한 효과는 SGLT-2 억제제의 계열적 특성으로 봐야 한다”고 단언했다.

그 이유로 그는 “포시가와 자디앙은 구조가 매우 비슷하고, SGLT-2에 대한 결합력도 매우 강하다”면서 “뇨를 통해 당이 나가는 정도도 매우 유사하다”고 설명했다.

아울러 “포시가에 대한 FDA의 심혈관 관련 보고가 EMPA-REG와 거의 일치한다”며 “포시가에 대해 알부민뇨가 40% 감소한다고 보고했는데, 엠파글리플로진의 단백뇨 감소 연구와도 비슷하다”고 부연했다.

나아가 “흥미로운 것은 자디앙의 경우 용량이 두 가지 인데, 연구 결과 안전성이나 유효성이 용량간에 차이를 보이지 않는다”며 “그래서 환자에게 줄 수 있는 이점의 측면에서 포시가의 용량이 10mg 하나만 있다는 것은 딱히 부족하지 않다”고 강조했다.

다만 “열외로 볼 것은 인보카나”라며 “SGLT-2에 대한 선택성이 떨어져 다른 수용체도 차단해 부작용 면에서 이른 이슈를 노출할 가능성이 있다”고 지적했다.

◆당뇨병 치료, 혈당 강하 이상을 고려해야
이러한 측면에서 지난해 SGLT-2 억제제를 경구제 가운데 앞단에 배치한 미국임상내분비학회의 결정은 흥미롭다는 것이 토마스 교수의 평이다. 당뇨병 치료제 선택이 혈당강하 효과 그 이상을 바라보게 됐다는 것.

그는 “당뇨병 관리에 있어 새로운 지평 열어주는 흥미로운 결정”이라며 “단지 혈당을 떨어뜨려주는 효과 뿐 아니라 추가적 이득을 가진 새로운 계열의 당뇨병 치료제를 초기부터 폭넓게 사용할 수 있게 된 것”이라고 의미를 부여했다.

이어 “당뇨병 진단 후 치료제를 결정하는 데 있어 고려할 점이 상당히 많다”며 “혈당조절 뿐 아니라 혈압도 관리해야 하고, 체중은 늘지 않도록 해야 하며, 저혈당도 발생하지 않도록 하는 것까지 감안해야 한다”고 설명했다.

이에 “SGLT-2 억제제는 치료를 진행하는 의사의 입장에서 여러 가지 요소를 간단하게 관리할 수 있도록 한다”고 강조했다.

이 같은 상황에서 포시가에 이어 메트포르민 복합제 직듀오XR이 출시된 것은 상당한 의미가 있다는 평가다.

그는 “직듀오XR은 아주 간단한 복합제로 2형 당뇨 초기 환자에서 시장에 많은 변화를 가져올 것”이라며 “간단한 고정용량 복합제 하나로 초기부터 효율적으로 치료가 가능하며, 포도당 관리와 혈당관리, 체중관리 등을 성공적으로 해나가는 것은 물론, 장기적으로 발생할 수 있는 합병증도 줄일 수 있다”고 기대를 밝혔다.

특히 메트포르민을 기반으로 한 2제 요법을 1일 1회로 간단하게 구현할 수 있으며, 3제 요법의 경우도 직듀오XR에 다른 약제를 더한 2제만으로 구현할 수 있어 복약 순응도 면에서도 장점이 있다는 설명이다.

토마스 교수는 “고정용량 복합제로 순응도를 개선하면 추가적으로 약을 하나 더 추가한 효과, 당화혈색소(HbA1c) 수치로는 0.5~0.6%를 더 개선하는 효과를 가져온다”며 “환자가 느끼기에도 약제수가 줄어 더 좋은 약이라 느끼고 더 좋아졌다고 느껴 신뢰도도 향상된다”고 의의를 밝혔다.

◆쉬우면서도 효과 있는 DPP-4 억제제 vs 추가적 이점 가진 SGLT-2 억제제
토마스 교수는 현재의 시장 상황을 과거 한 학술대회에서 발표된 세션 제목을 들어 새로운 계열간의 전쟁이라고 평했다.

대부분의 의사들이 다루기 쉬우면서도 효과가 있는 DPP-4 억제제와 혈당강하 외에도 추가적인 이점이 있는 SGLT-2 억제제 사이에서 고민하고 있다는 것.

이러한 고민에 대해 그는 “그외 과거의 약제들은 사용법도 복잡하고 부작용도 많아서 제외하고, DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제의 전쟁이라 생각한다”며 “두 가지 계열간에 훌륭한 직접 비교연구는 없지만, 컨트롤이 잘 안된 환자나 추가적인 이득을 얻을 수 있는 환자는 단연코 SGLT-2 억제제가, 노쇠하지만 잘 관리되는 환자는 DPP-4 억제제가 유리하다”고 평했다.

DPP-4 억제제가 부작용 프로파일이 위약에 준하는 수준이라는 이유로 한국에서 인기를 끌고 있긴 하지만, 심혈관계나 신장, 체중에 대한 이점은 확인되지 않은 반면, SGLT-2 억제제는 이와 관련한 이점이 확인됐지만 처방 경험이 짧아 아직 나타나지 않은 혹시 모를 부작용이나 내약성 리스크 대비 추가적 이점을 고려해 처방해야 한다는 지적이다.

따라서 고령이면서 이미 목표 혈당에 근접한 환자들은 사용의 편리성과 부작용을 먼저 고려해 DPP-4 억제제를 사용하는 것이 유리하며, 이와는 달리 젊어서 빠른 혈당관리가 필요한 환자, 특히 공복혈당이 조절이 잘 되지 않고 체중도 줄여야 하며, 심혈관계에 대한 이득도 고려해야할 상황이라면 SGLT-2 억제제가 필요하다는 설명이다.

특히 그는 “당뇨병 치료제의 경우 효과 측면에서는 어느정도 다 비슷하다”면서 “그러나 환자들의 혈당조절이 잘 안되는 경우, 특히 당화혈색소(HbA1c) 수치가 9% 이상인 환자에게는 인슐린을 외에는 SGLT-2 억제제가 다른 어떤 약제보다 효과적”이라고 강조했다.

이어 “당뇨병 관리는 과학이라기보다 예술이라고 하는데, 어떤 환자도 같지 않아서 변수나 차이가 많아 개별 환자별로 리스크와 효과에 균형을 맞춰 주어야 한다”며 “따라서 SGLT-2 억제제도 다른 약제와 마찬가지로 이점과 위험을 모두 가지고 있는 만큼, 어떤 환자에게 위험이 가장 적고 이득이 가장 큰 가를 보고 결정해야 한다”고 주문했다.

◆SGLT-2억제제, 경구제 한계 극복 가능성 기대
여기에 그치지 않고 토마스 교수는 SGLT-2억제제가 기존의 경구용 당뇨병 치료제들이 넘지 못했던 한계마저 극복할 수 있기를 바란다고 전했다.

기존의 경구용 당뇨병 치료제들은 일정기간이 지나면 약제의 효과가 저하되어 인슐린으로의 전환이 불가피하지만, SGLT-2 억제제는 기전상 장기적으로 효과를 유지할 가능성이 크다는 설명이다.

▲ 토마스 교수는 SGLT-2 억제제가 체중을 줄이고 신장기능을 보호함으로써 경구제임에도 장기적으로 혈당강하효과를 유지할 수 있을 것이라며 일정기간 약효를 보이다 결국 인슐린으로 갈아타야 하는 경구제의 한계를 극복할 수 있기를 기대한다고 밝혔다.
그는 “고령화가 되면서 40~50대 사람들의 기대여명이 길어졌다”며 “설포닐우레아처럼 1년 반 정도 강력하게 효과를 보이다가 췌장에 부담을 주어 효과가 떨어지는 약제가 아니라, 이제는 30년 이상 효과기 잘 유지되는 약제가 필요하다”고 강조했다.

이어 “다른 치료제의 효과가 떨어지는 가장 큰 이유는 체중이 증가하는 것으로, 이것이 악순환의 시작”이라며 “인슐린 역시 체중이 늘고 지방이 늘면서 저항성이 높아져 인슐린 용량이 증가하는 악순환이 일어난다”고 지적했다.

이와는 달리 SGLT-2 억제제는 환자의 체중을 줄이는 효과가 있어 인슐린의 감수성을 향상해 장기적으로는 췌장에 대한 부담을 줄여주는 장점이 있다는 것이 그의 설명이다.

토마스 교수는 “SGLT-2 억제제가 지속적으로 당과 칼로리를 배출해 췌장에 대한 부담을 줄여주면, 장기적으로 그런 상태를 유지해 췌장이 더 오래 버틸 수 있는 환경을 제공해 줄 수 있지 않을까 생각한다”고 밝혔다.


 


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