‘빠르고 강력하며 오래가는 이상적인 역전제, 프락스바인드’
세계최초의 NOAC(New Oral Anticoagulants 신규 경구용 항응고제) 프라닥사(성분명 다비가트란)를 출시했던 베링거인겔하임이 응급상황에서의 항응고효과를 상쇄시킬 역전제 출시에도 선두에 섰다.
프라닥사의 역전제로 지난 3월 4일 국내 품목허가를 획득한 바 있는 프락스바인드(성분명 이다루시주맙)를 지난달(6월) 1일 출시한 것.
현재까지 세계 최초이자 유일한 NOAC 역전제인 프락스바인드의 출시로, 프라닥사 역시 역전제를 보유한 세계 최초이자 유일한 NOAC이 됐다.
프라닥사를 두고 ‘달 착륙’에 비견하며 자부심을 드러냈던 베링거인겔하임이 또다시 전인미답의 고지에 올라선 것으로, 프락스바인드의 출시를 계기로 NOAC 시장 2위에 머물러 있는 프라닥사가 판도를 바꿀 수 있을지 귀추가 주목된다.
이 가운데 한국베링거인겔하임(대표 박기환)은 13일, 서울대학교병원 순환기내과 최의근 교수를 초청, 프락스바인드 출시의 의미와 주요 임상데이터를 공유하는 자리를 마련했다.
◆와파린 한계 극복한 NOAC의 찜찜했던 구석 ‘역전제’
프라닥사를 비롯한 신규 경구용 항응고제들은 출시 당시 ‘음식이나 약물과의 상호간섭이 없어 고정용량으로 일정한 항응고 효과를 기대할 수 있다’는 이유로 다른 어떤 신약들보다 혁신성을 인정받았다.
심지어 베링거인겔하임은 프라닥사 출시 당시 화려한 퍼포먼스를 펼치며 NOAC의 발견을 ‘달 착륙’에 비견했을 정도로 상당한 의미를 부여했다.
60년간 각종 금기사항에 갇혀 울면서 써야 했던, 때로는 금기를 어겼다는 죄의식 속에 써야 했던 와피린에서 벗어날 수 있게 됐다는 의미다.
하지만 새로운 항응고제들이 출시될 때 마다 ‘역전제’의 부재는 늘 한계로 지적되어 왔다. 와파린 이상의 항응고 효과를 가지고 있는 만큼, 출혈을 제어해야 하는 상황에서는 역전제가 없다는 것이 ‘찜찜함’으로 남아있었던 것.
그러나 이러한 지적들은 ‘와파린과 달리 반감기가 짧아서 역전제의 부재가 크게 영향을 주지 않는다’는 반론에 묻혔다.
비록 와파린이 비타민K와 같은 역전제가 있다하나 항응고 효과를 상쇄하는 데 걸리는 시간이 NOAC의 약효가 자연적으로 소실되는 시간보다 긴만큼, NOAC 처방을 반대할 명분은 되지 못한다는 반론이다.
그럼에도 불구하고 NOAC 복용 중 응급수술이 필요하거나, NOAC으로 인해 주요 출혈이 발생하는 경우를 대비한 ‘역전제’는 반드시 필요한 옵션이었다.
아무리 와파린의 역전제보다 NOAC의 약효 소실 시간이 짧다 하더라도 역전제의 필요성을 부정할 수 있는 논리로는 부족하다는 지적이다.
이와 관련, 최의근 교수는 “와파린의 역전제(비타민K)는 심리적으로 안심을 주는 효과 뿐 실제 임상적으로는 큰 의미가 없다”면서도 “NOAC의 반감기가 짧아 역전제가 없어도 쓸 수 있다는 것 역시 궁여지책일 뿐”이라고 지적했다.
그러나 “그렇다고 해서 와파린에 비해 전체 출혈위험도 낮고 뇌졸중 예방에도 효과가 좋은 NOAC을 단순히 역전제가 없다는 이유로 쓰지 말아야 하느냐는 것도 논란”이라며 “이제 역전제가 나온 만큼, 어떻게 하면 잘 쓸 수 있을지에 대한 고민이 필요한 시기”라고 강조했다.
◆완벽하고 신속하며 지속적이고 예측 가능한 이상적인 역전제 ‘프락스바인드’
NOAC을 처방하는데 있어 고민거리 가운데 하나를 해결한 프락스바인드는 다비가트란 분자에만 특이적으로 결합해 혈액 응고 기전에 지장을 주지 않으면서 항응고 효과를 중화시킨다.
최 교수에 따르면, 프라닥사는 트롬빈과 결합해 항응고효과를 발현하는데, 프락스바인드는 그보다 350배 더 강력하게 프라닥사와 결합, 신속하게 역전효과를 나타낸다.
뿐만 아니라 프라닥사와의 결합을 통해 역전효과를 나타내는 만큼 과도한 응혈로 인해 발생하는 부작용도 없고, 환자에 따른 차이도 예측 가능한 수준이어서 이상적인 역전제의 요건을 모두 갖추고 있다는 것이 최 교수의 설명이다.
실제로 건강한 지원자와 고령 및 신장애 환자를 대상으로 진행된 1상 임상에서 프락스바인드는 즉각적이고 완전하며, 지속적인 역전 효과를 보였다.
나아가 실제 응급상황에서 프락스바인드의 효과와 안전성을 평가하기 위해 진행하고 있는 RE-VERSE AD 3상 임상의 중간 분석에서도 프라닥사의 효과를 즉각적으로 역전시켜 긴급상황에서 응급수술을 빠르게 시작할 수 있도록 했으며, 중대 이상반응은 보고되지 않았다.
이와 관련, 최 교수는 “프락스바인드는 출혈과 응급수술 등 두 가지 응급상황에서 긴급하게 항응고 효과를 역전시킬 수 있는 약제”라며 “NOAC을 처방하면서 아직 역전제가 없는 것을 걱정 했었는데, 프락스바인드로 약제를 쉽게 역전시키고 환자의 안전성도 도모할 수 있게 됐다”고 의미를 부여했다.
◆응급상황에서의 고민 해결...수술 전 뿐 아니라 수술 중 응급투여도 가능
프락스바인드의 출시는 응급상황에 대한 두려움 없이 NOAC을 사용할 수 있게 됐다는 측면에서도 가치가 있지만, 무엇보다 응급의료 현장에서 출혈에 따른 위험과 수술의 이점을 두고 더 이상 저울질을 할 필요가 없어졌다는데 가장 큰 의미가 있다.
프라닥사가 110mg과 150mg 두 가지 용량이 있음에도 불구하고, 3상 임상을 프락스바인드 5g 단일 용량으로 진행한 배경에도 응급상황에서 의료진의 신속한 판단에 도움을 주기 위한 의도가 깔려 있다.
응급상황에 놓인 환자들은 프라닥사 몇 mg을 복용했는지, 최근 복약시간이 언제인지를 따질 겨를이 없는 경우가 일반적인 만큼, 안전성을 확보하고도 대다수의 환자에서 충분한 역전효과를 얻을 수 있는 프락스바인드 5g으로 임상을 진행한 것.
뿐만 아니라 투약 후 2~3분 이내에 신속하게 역전효과가 나타나는 만큼, 수술전이 아니라 응급수술 중에라도 항응고 효과를 상쇄시켜야 할 필요성이 있으면 언제든 프락스바인드를 활용할 수 있다는 것이 사측의 설명이다.
따라서 출혈의 위험을 감수해가며 수술을 강행할 필요도, 출혈로 인한 수술 과정에서의 위험 혹은 수술 후에 나타나는 부작용에 대한 우려로 프라닥사의 항응고 효과가 소실되기를 기다릴 필요도 없어졌다는 것.
그런 면에서 순환기내과나 심장내과 등 내과분야 뿐 아니라 응급의학과나 정형외과 등의 외과 분야에서도 NOAC에 대한 이해도가 높아질 필요가 있다는 지적이다.
최 교수는 “프라닥사를 처방하는 과와 역전제를 써야하는 과가 다르다”면서 “프라닥사는 주로 순환기내과에서 처방하지만, 출혈이나 응급상황에서 역전제를 쓰시는 분들은 응급의학과나 마취과, 정형외과 등”이라고 그 이유를 설명했다.
이어 유사한 상황에서 역전제의 사용 여부에 따라 수술 난이도가 크게 달라진 사례를 소개하며 “(NOAC과 역전제의 유무를) 모르고 수술하게 되면 환자도 고생하고 의사도 고생한다”며 “더 좋은 결과를 얻기 위해 프라닥사의 역전제가 들어와 쓸 수 있게 됐다는 것이 잘 홍보되어 많은 분들이 아셨으면 좋겠다”고 전했다.
◆재수술 예정 환자에도 NOAC 처방 길 열어...정형외과 분야 인식개선 기대
실제로 NOAC의 최대 시장인 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 앞서 가장 먼저 적응증을 획득한 분야는 인공관절 수술 환자의 정맥혈전색전증 예방이었지만, 정형외과 분야에서 NOAC의 입지는 빈약했다.
여기에는 한국인에서의 인공관절 수술 후 정맥혈전색전증 발생률이 상대적으로 낮다는 의견도 기여했지만, 정형외과의 특성상 수술과정에서의 출혈에 대한 부담도 크게 작용했다.
그런 면에서 프락스바인드의 출시는 정형외과분야에 대한 인식 개선에도 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 다른 한 편으로는 NOAC 마케터들에게 놓인 새로운 과제이기도 하다.
사측 관계자는 “특히 재수술이 계획된 환자나 가능성이 있는 환자에게 항응고제를 처방하는데 어려움이 있었다”면서 “이제 재수술이 계획된 환자에게도 조금 더 편하게 프라닥사를 처방할 수 있게 됐다는데 의미가 있다”고 설명했다.
NOAC 가운데 최초로 역전제를 얻게 된 프라닥사가 NOAC 시장의 판도변화는 물론, 정형외과 분야에서의 NOAC의 입지 변화까지 이끌 수 있을지 관심이 쏠리는 대목이다.
◆프라닥사에 맞춘 프락스바인드, Xa억제제 역전제와는 다르다
한편, 프락스바인드에 이어 Xa 억제제 계열 NOAC에 대한 역전제도 개발중에 있지만, 상이한 측면이 많다는 것이 최 교수의 설명이다.
일단 그는 “프락스바인드는 트롬빈과 결합하는 다비가트란에 작용해 항응고 효과를 중화시키는 만큼, Xa를 억제해 항응고 효과를 나타내는 다른 NOAC에는 사용할 수 없다”고 강조했다.
반면 “(Xa 억제제 역전제인) 안덱사넷 알파는 (역전효과가 지속적이지 못해) 시간이 지나면서 항응고 효과가 올라가는 것으로 나타나 데이터를 더 기다리고 있는 상황”이라고 설명했다.
나아가 그는 NOAC을 개발, 판매하는 업체와 역전제를 개발해 공급하는 업체가 다르다는 차이도 있다고 지적했다.
프락스바인드의 경우 프라닥사를 개발, 공급하는 베링거인겔하임이 연구를 진행해 일관된 데이터를 확보했지만, Xa 억제제 역전제는 NOAC 공급사와 역전제 개발사가 달라 Xa 억제제 별로 다른 용량과 용법 등에 따라 상이한 데이터를 내놓을 수도 있다는 지적이다.
최 교수는 “프락스바인드는 프라닥사를 생산해 판매하는 베링거인겔하임에서 만들지만, (Xa억제제 역전제로 개발중인) 안덱사넷 알파는 Xa 억제제를 판매하는 회사가 아닌 다른 회사에서 만들어 개발 중인 약제로 그런 차이도 있을 것”이라고 덧붙였다.
